Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B03XA01
Wirkungsmechanismus
Rekombinantes, humanes Erythropoetin (rhEPO) ist ein gereinigtes Glykoprotein, welches die Erythropoese stimuliert.
Das gentechnologisch gewonnene Epoetin beta ist in seiner Aminosäure- und Kohlenhydrat-Zusammensetzung identisch mit Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Rekombinantes humanes Erythropoetin (rhEPO) hat ein Molekulargewicht von 32000-40000 Dalton. Der Proteinanteil des Moleküls beträgt ca. 58% und besteht aus 165 Aminosäuren. Die vier Kohlehydratketten sind über drei N-glykosidische und eine O-glykosidische Bindung mit dem Protein verknüpft.
Erythropoetin wird bei gesunden Menschen von der Niere gebildet und entsprechend dem Grad der Sauerstoffsättigung der Gewebe in die Blutbahn abgegeben. Mit dem Blut gelangt Erythropoetin zum Zielorgan, dem Knochenmark.
Pharmakodynamik
Bei therapeutischer Verabreichung von rhEPO an anämischen Patienten beginnt der Anstieg des Hämoglobins im Allgemeinen 2-6 Wochen nach dem Beginn der Behandlung. Bei Kindern konnte bisher nicht nachgewiesen werden, dass dabei auch das retardierte Wachstum beschleunigt wird.
Klinische Wirksamkeit
Studien bei Krebspatienten
Erythropoietin ist ein Wachstumsfaktor, welcher in erster Linie die Produktion von roten Blutkörperchen stimuliert. Erythropoietin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden.
Die Überlebensdauer und die Tumorprogression wurden in fünf grossen kontrollierten Studien mit insgesamt 2833 Patienten untersucht. Vier dieser Studien waren doppelblinde, placebokontrollierte Studien, in einem Fall handelte es sich um eine offene Studie. Zwei Studien rekrutierten Patienten, die eine Chemotherapie erhielten. Die Hämoglobin-Zielkonzentration betrug in zwei Studien >13 g/dl; in den anderen drei Studien betrug sie 12-14 g/dl. In der offenen Studie gab es bezüglich des Gesamtüberlebens keinen Unterschied zwischen den Patienten, die mit einem ESA behandelt wurden, und den Kontrollen. In den vier placebokontrollierten Studien betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 1,25 bis 2,47 zugunsten der Kontrollen. Diese Studien zeigten gegenüber den Kontrollgruppen einen durchgehenden, ungeklärten, statistisch signifikanten Anstieg der Mortalität bei den Patienten, die eine Anämie im Zusammenhang mit verschiedenen häufigen Karzinomen aufwiesen und ein ESA erhielten. Das Resultat des Gesamtüberlebens in den Studien liess sich durch Unterschiede in der Inzidenz von Thrombosen und damit zusammenhängenden Komplikationen zwischen den Patienten, die ein ESA erhielten und den Patienten in den Kontrollgruppen nicht zufriedenstellend erklären.
Eine Metaanalyse (basiert auf individuellen Patienten Werten), die Daten aus allen 12 kontrollierten klinischen Studien an anämischen Krebspatienten umfasste, die mit Recormon durchgeführt wurden (n = 2301), zeigte eine Punktschätzung für die Hazard Ratio des Gesamtüberlebens von 1,13 zugunsten der Kontrollen (95% KI: 0,87, 1,46). Bei Patienten mit einem Hämoglobin-Ausgangswert von ≤10 g/dl (n = 899) betrug die Punktschätzung für die Hazard Ratio des Überlebens 0,98 (95% KI: 0,68 bis 1,40).
In der Gesamtpopulation wurde ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse beobachtet (RR 1,62, 95% KI: 1,13; 2,31).
Es wurde eine systematische Überprüfung von mehr als 9000 Krebspatienten vorgenommen, die an 57 klinischen Studien teilnahmen. Eine Metaanalyse der Daten für das Gesamtüberleben ergab eine Punktschätzung für die Hazard Ratio des Gesamtüberlebens von 1,08 zugunsten der Kontrollen (95% KI: 0,99; 1,18; 42 Studien und 8167 Patienten). Ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse (RR 1,67, 95% KI: 1,35; 2,06, 35 Studien und 6769 Patienten) wurde bei Patienten beobachtet, die mit einem ESA behandelt wurden. Es gibt daher eine einheitliche Evidenz, die darauf schliessen lässt, dass Krebspatienten, die mit einem ESA behandelt werden, keine Vorteile bezüglich Gesamtüberleben haben. Das Ausmass, in dem diese Ergebnisse auf Krebspatienten unter einer Chemotherapie zutreffen könnten, die ein ESA zur Etablierung eines Hämoglobinwertes von weniger als 13 g/dl erhalten, ist unklar, da das überprüfte Datenmaterial nur wenige Patienten mit diesen Merkmalen enthielt.
Die Wirksamkeit von Recormon bei Patienten mit multiplem Myelom, niedrig-malignem Non-Hodgkin-Lymphom oder chronisch lymphatischer Leukämie wurde bei Patienten mit einem relativen Erythropoetinmangel belegt, welche wie folgt definiert war:
Serum-Erythropoietin-Spiegel ≤100 mE/ml bei einem Hämoglobinwert von > 9 bis < 10 g/dl (> 5,58 bis < 6,2 mmol/l).
Serum-Erythropoietin-Spiegel ≤180 mE/ml bei einem Hämoglobinwert von > 8 bis < 9 g/dl (> 4,96 bis < 5,58 mmol/l).
Serum-Erythropoietin-Spiegel ≤300 mE/ml bei einem Hämoglobinwert von ≤8 g/dl (≤4,96 mmol/l).
Studien bei CRF-Patienten
In einer randomisierten Studie (CREATE) mit Epoetin beta an 603 Patienten mit renaler Anämie wurde in der Gruppe mit Normalisierung der Hämoglobinwerte auf 13 und 15 g/dl im Vergleich zur Gruppe mit niedrigeren Zielwerten von 10,5-11,5 g/dl eine Tendenz zu erhöhten kardiovaskulären Ereignissen beobachtet, die aber nicht statistisch signifikant war (58 vs. 47 Fälle, p = 0,20).
Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse war 11,3% bei Patienten, die mit den höheren Hämoglobin-Zielwerten (13-15 g/dl) behandelt wurden, gegenüber 7,3% bei Patienten mit einem niedrigerem Hämoglobinzielwert (10,5-12,5 g/dl) (p = 0,06). Die Rate von Thrombosen des arteriovenösen Zugangs bei den Patienten, die einer Dialyse zugeführt wurden war bei höheren Hämoglobinzielwerten ebenfalls höher (4% gegenüber 3%) (p = 0,42).
Die Zeit bis zum Beginn einer Dialyse war in der Gruppe mit höheren Hämoglobin-Zielwerten verkürzt (p = 0,034), obwohl keine Unterschiede in der medianen Kreatinin-Clearance festgestellt werden konnten. Insgesamt sprechen diese Resultate jedoch eher für eine partielle Korrektur als für eine routinemässige Normalisierung des Hämoglobins mit Recormon.
In einer randomisierten Studie mit Epoetin alpha bei Prädialyse-Patienten (CHOIR), in der 1432 Patienten in einem Studienarm mit hohem Hämoglobin-Zielwert von 13,5 g/dl oder einem solchen mit tiefem Hämoglobin-Zielwert von 11,5 g/dl zugeteilt wurden, gab es in der Gruppe mit höheren Hämoglobinwerten signifikant mehr kardiovaskuläre Ereignisse als in derjenigen mit tieferen Hämoglobin-Zielwerten (17% gegenüber 14%; 125 bzw. 97 Fälle; p = 0,03). Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse betrug im Studienarm mit hohem Hämoglobin 18% und in demjenigen mit tiefem Hämoglobin 17% (p = 0,65).
Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Sudien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).