AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat.

Hilfsstoffe
Reductil 10: Color.: Chinolingelb (E 104), Indigotin (E 132), Lactose, Excip. pro caps.
Reductil 15: Color.: Indigotin (E 132), Lactose, Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat 10 mg (entsprechend 8,37 mg Sibutramin).

1 Kapsel Reductil 15 enthält:
Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat 15 mg (entsprechend 12,55 mg Sibutramin).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diätunterstützende Behandlung von Übergewicht bei Patienten mit einem Körpermassenindex (BMI = Body Mass Index) von mindestens 30 kg/m², die auf geeignete gewichtsreduzierende Massnahmen allein ungenügend angesprochen haben.

Der BMI wird wie folgt berechnet:
BMI = Gewicht (kg)/Grösse² (m²)
Der als minimaler Grenzwert für eine Behandlung erachtete BMI von 30 entspricht je nach Körpergrösse folgendem Körpergewicht:
Körpergrösse 140 cm: mindestens 58,8 kg
Körpergrösse 150 cm: mindestens 67,5 kg
Körpergrösse 160 cm: mindestens 76,8 kg
Körpergrösse 170 cm: mindestens 86,7 kg
Körpergrösse 180 cm: mindestens 97,2 kg
Körpergrösse 190 cm: mindestens 108,3 kg
Signifikante Daten über günstige Veränderungen der Morbidität und Mortalität liegen nicht vor.

Dosierung/Anwendung

Es wird empfohlen, die Behandlung unter Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin durchzuführen, der/die Erfahrung bei der Behandlung von Übergewicht hat.
Zur Behandlung der Adipositas wird ein umfassender Therapieansatz empfohlen, der sowohl diätetische, medizinische als auch verhaltenstherapeutische Massnahmen einschliesst.
Vor Anwendung des Arzneimittels sind sekundäre organische Ursachen der Adipositas auszuschliessen.

Erwachsene
1 Kapsel Reductil 10 einmal täglich morgens unzerkaut mit ausreichender Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) einnehmen. Die Kapsel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Bei Patienten, die nur ungenügend auf Reductil 10 ansprechen (Anhaltspunkt: weniger als 2 kg Gewichtsverlust in 4 Wochen) kann unter der Voraussetzung, dass Reductil 10 gut vertragen wird, die Dosis nach 4 Wochen auf 1 Kapsel Reductil 15 einmal täglich erhöht werden.
Wird Reductil 15 schlecht vertragen, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.
Bei Dosistitrationen sollten der Blutdruck und die Herzfrequenz beachtet werden.

Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter
Da die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Reductil bisher nur bei einer kleinen Zahl von älteren Patienten untersucht wurde, wird die Anwendung von Reductil bei älteren Patienten (über 65 Jahre) nicht empfohlen.

Kinder
Sibutramin darf nicht an Jugendliche und Kinder unter 18 Jahren verabreicht werden.

Behandlungsdauer
Sofern innerhalb von 3 Monaten nicht ein Gewichtsverlust von mindestens 5% erreicht werden konnte, ist die Therapie abzubrechen.
Andernfalls darf die Therapie weitergeführt werden, solange das Gewicht weiter reduziert wird. Klinische Studien zeigen, dass es nach ungefähr 6 Monaten zu einer Stabilisierung des Gewichtes kommt.
Die Wirksamkeit und die Sicherheit wurden in kontrollierten klinischen Studien bis zu einer Dauer von 2 Jahren dokumentiert.
Eine wiederholte Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), da hierfür keine Daten vorliegen.
Da Erfahrungen gezeigt haben, dass es nach Ende der Behandlung oder nach Beendigung einer Diät wieder zu einer Gewichtszunahme kommen kann, wird für diese Phase eine Fortführung der ärztlichen Begleitung empfohlen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat oder einen der Hilfsstoffe.
Bestehende oder vorausgegangene psychische Erkrankungen, einschliesslich schwerwiegende Essstörungen wie Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa sowie Depressionen.
Manische Erkrankung.
Neigung zu Arzneimittelmissbrauch, bestehende Alkohol­abhängigkeit.
Gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer). Ein Intervall von mindestens 2 Wochen sollte zwischen einer Behandlung mit Reductil und einer Behandlung mit MAO-Hemmern eingehalten werden (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung mit anderen ZNS-wirksamen Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung mit anderen zentral-wirksamen Arzneimitteln zur Gewichtsreduktion.
Unzureichend eingestellte Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pulmonale arterielle Hypertonie.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.
Schwere Leberfunktionsstörung.
Schwere Nierenfunktionsstörung inklusive dialysepflichtige Nierenerkrankungen (siehe auch Kapitel «Pharmakokinetik», Abschnitt «Niereninsuffizienz»).
Bestehende oder vorausgegangene zerebro- und kardiovaskuläre Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung oder Schlaganfall und TIA.
Organische Ursachen der Adipositas.
Gilles-de-la-Tourette-Syndrom.
Hyperthyreose.
Benigne Prostatahyperplasie mit Restharnbildung.
Phäochromozytrom.
Engwinkelglaukom.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei allen Patienten sollten während der Behandlung mit Reductil regelmässig Blutdruck und Puls überwacht werden.
Bei Patienten, bei denen unter Behandlung mit Reductil die Blutdruckwerte oder der Puls klinisch relevant ansteigen, ist die Behandlung abzusetzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei folgenden Patienten darf Reductil nur mit Vorsicht verwendet werden:
Bei Patienten mit behandelter Hypertonie.
Bei gleichzeitigem Gebrauch von Sibutramin mit Arzneimitteln, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz (z.B. Sympathomimetika) erhöhen (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung. Es werden jedoch nur inaktive Substanzen durch die Nieren ausgeschieden. Bei schwerer Nierenfuktionsstörung sowie bei dialysepflichtigen Nierenerkrankungen darf Sibutramin nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung. Bei ihnen wurde in Untersuchungen ein erhöhter Plasmaspiegel festgestellt, ohne dass jedoch unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden.
Bei Epilepsiepatienten.
Bei Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).
Bei Auftreten oder Verschlimmerung einer Atemnot unter Belastung (Belastungsdyspnoe) kann die Möglichkeit einer pulmonalen arteriellen Hypertonie nicht ausgeschlossen werden. In diesen Fällen sollte die Behandlung sofort abgebrochen und der Patient durch einen Spezialisten untersucht werden.
Im Zusammenhang mit dem Gebrauch von gewissen Anorektika wie Fenfluramin und Dexfenfluramin ist über Herzklappenerkrankungen berichtet worden.
Kontrolluntersuchungen unter Reductil ergaben bisher kein erhöhtes Auftreten von Herzklappenerkrankungen gegenüber Placebo.
Mögliche weitere mitwirkende Faktoren für das Entstehen von Herzklappenerkrankungen sind die Anwendung von Anorektika über eine längere Zeitperiode, höhere als die empfohlene Dosierungen und/oder gleichzeitige Anwendung von mehr als einem Anorektikum. Die Anwendung von Anorektika wird deshalb bei Patienten mit einem bekannten Herzgeräusch oder bekannter Herzklappenerkrankung nicht empfohlen.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, besteht bei Patienten unter der Einnahme von Sibutramin möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei Patienten mit Blutungsneigung sowie bei Personen, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die die Hämostase oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollte Sibutramin daher mit Vorsicht angewendet werden.
In seltenen Fällen wurde bei Patienten über Psychosen, Manien, Verhaltensänderungen, Depressionen, Suizidgedanken und Suizid berichtet. Patienten mit anamnestisch bekannter Depression ist dabei besondere Aufmerksamkeit zu widmen. Treten während der Behandlung mit Sibutramin derartige Ereignisse auf, sollte ein Absetzen von Sibutramin erwogen werden.
Sibutramin sollte bei Patienten mit Weitwinkelglaukom und Personen, bei denen z.B. aufgrund der Familienanamnese das Risiko eines erhöhten Augeninnendrucks besteht, mit Vorsicht eingesetzt werden.
Bei längerer Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden, dass es zur Ausbildung von Gewöhnung und Arzneimittelabhängigkeit, in seltenen Fällen bei entsprechend veranlagten Patienten zu schweren psychotischen Störungen kommen kann. In vergleichenden klinischen Studien an Patienten mit bekanntem Arzneimittelabusus wurde für Sibutramin kein Abhängigkeitspotential nachgewiesen.
Reductil enthält Lactose und sollte deshalb nicht angewendet werden bei Patienten, die an der selten vorkommenden ererbten Galactoseintoleranz, einem genetischen Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption leiden.

Interaktionen

Wirkstoffe, die die Aktivität des CYP3A4-Enzyms hemmen (siehe auch «Pharmakokinetik»): Eine hemmende Wirkung auf CYP3A4 besitzen z.B. Ketoconazol, Erythromycin, Troleandomycin, Cyclosporin, Nifedipin und Verapamil. Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol bzw. Erythromycin und Sibutramin führte zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Sibutramin und der aktiven Metaboliten bis zu 23% und es wurde ein zusätzlicher Anstieg der Herzfrequenz beobachtet.
Wirkstoffe, die die Aktivität des CYP3A4-Enzyms induzieren (siehe auch «Pharmakokinetik»): Rifampicin, Lansoprazol, Omeprazol, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Dexamethason bewirken eine Enzyminduktion. Eine Beschleunigung des Abbaus von Sibutramin ist dadurch möglich.
Cimetidin: Gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Sibutramin führen zu leicht erhöhten Plasma-(C) und AUC-Werten der Metaboliten M1 und M2. Die Veränderungen sind wahrscheinlich von keiner klinischen Relevanz.
Orale Antikoagulantien: Die Elimination von oralen Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol, die ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert werden, kann durch Reductil verzögert werden. Eine erhöhte Blutungsgefahr ist nicht auszuschliessen.
Orale Antidiabetika: Es gibt keine klinischen Daten über pharmakodynamische Interaktionen. Pharmakokinetische Interaktionen von Reductil mit oralen Antidiabetika können aber wegen dem gleichen Abbauweg (CYP3A4) nicht ausgeschlossen werden.
Serotoninerg wirkende Arzneimittel: Sibutramin soll nicht zusammen mit serotoninerg wirkenden Arzneimitteln gegeben werden, da Sibutramin die Wiederaufnahme von Serotonin hemmt und die Gefahr eines serotoninergen Syndroms besteht.
ZNS-wirksame Arzneimittel: Die gleichzeitige Gabe von Reductil wurde bisher noch nicht systematisch untersucht und ist daher kontraindiziert (siehe unter «Kontraindikationen»).
MAO-Inhibitoren: Bei Kombination von Reductil mit MAO-Inhibitoren oder serotonergen Antidepressiva (z.B. Clomipramin) können schwerwiegende Reaktionen auftreten. Symptome eines solchen Serotonin-Syndroms, sind z.B. Hyperthermie, Muskelhypertonie, Myoklonus, autonome Dysfunktion (Kreislaufinstabilität) und Bewusstseinstörungen.
Reductil soll weder zusammen mit MAO-Hemmern noch innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen verwendet werden. Ebenso sollten MAO-Hemmer nicht vor 2 Wochen nach Abschluss einer Therapie mit Reductil angewendet werden.
Arzneimittel, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz erhöhen: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz (z.B. Sympathomimetika) erhöhen können, wurde bisher noch nicht systematisch untersucht. Zu derartigen Arzneimitteln gehören u.a. bestimmte Arzneimittel gegen Husten, Erkältung und Allergien (z.B. Ephedrin, Pseudoephedrin) sowie bestimmte Mittel zur Abschwellung von Schleimhäuten (z.B. Xylometazolin). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Patienten, die solche Arzneimittel anwenden, Reductil verordnet wird.
Orale Kontrazeptiva: Reductil beeinflusst die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva nicht.
Alkohol: Bei Einmalgabe von Sibutramin zusammen mit Alkohol wurde keine zusätzliche Beeinträchtigung der durch Alkohol verminderten kognitiven oder psychomotorischen Leistung beobachtet. Dennoch wird aus allgemeinen Erwägungen während der Behandlung von Alkoholgenuss abgeraten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben unerwünschte Effekte auf den Foeten gezeigt und man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Daher ist Reductil in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Reductil eine geeignete Kontrazeption anwenden.

Anwendung während der Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sibutramin in die Muttermilch übergeht. Daher ist die Anwendung von Reductil während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

ZNS-wirksame Substanzen können prinzipiell das Urteilsvermögen, Denken bzw. Reaktionsvermögen einschränken. Deshalb sollten die Patienten darauf aufmerksam gemacht werden, dass unter der Einnahme von Reductil die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt eingeschränkt sein kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten unerwünschten Wirkungen treten zu Beginn der Behandlung (in den ersten 4 Wochen) auf. Ihre Ausprägung und Häufigkeit nimmt mit der Zeit ab. Die Ereignisse sind im allgemeinen nicht schwerwiegend und sind reversibel. Sie führen in der Regel nicht zum Therapieabbruch.
Die unerwünschten Wirkungen, die in placebokontrollierten Untersuchungen an adipösen Patienten unter Behandlung mit Sibutramin auftraten und die statistisch eine signifikant grössere Inzidenz als Placebo aufwiesen, sind im folgenden nach Organsystemen und Häufigkeit geordnet aufgelistet (sehr häufig >1/10; häufig ≤1/10 und >1/100; gelegentlich <1/100 und >1/1000):

Funktionsstörungen des Herzens: (ausführliche Informationen siehe unten)
Häufig: Tachykardie, Palpitationen, Blutdruckerhöhung/arterielle Hypertonie, Vasodilatation (Flush).

Gastrointestinale Beschwerden
Sehr häufig: Obstipation (11,5%), Anorexie (13%).
Häufig: Übelkeit (5,9%), vermehrter Appetit (8,7%), Zunahme hämorrhoidaler Beschwerden, Dyspepsie.

Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Mundtrockenheit (17,2%), Schlaflosigkeit (10,7%), Kopfschmerzen (30,3%).
Häufig: Benommenheit (7%), Nervosität (5,2%), Parästhesien, Angstgefühle, Somnolenz, Geschmacksstörungen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Schwitzen, Rash.

Allgemeine Störungen
Gelegentlich: Frösteln.

Herz-Kreislauf
Es wurden ein mittlerer Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks in Ruhe zwischen 2–3 mmHg und ein mittlerer Anstieg der Herzfrequenz um 3–7 Schläge pro Minute beobachtet.
Höhere Anstiege des Blutdrucks und der Herzfrequenz sind im Einzelfall nicht auszuschliessen.
Ein klinisch relevanter Blutdruck- und Pulsfrequenzanstieg tritt überwiegend zu Beginn der Behandlung (in den ersten 4–12 Wochen) auf. In diesen Fällen sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anwendung von Reductil bei Patienten mit Bluthochdruck (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinisch bedeutsame unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien und im Rahmen der Pharmakovigilanz beobachtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Thrombozytopenie, Purpura Schoenlein-Henoch (wahrscheinlich ausgelöst durch gleichzeitige Gabe von intravenösem Flucloxacillin).

Störungen des Immunsystems
Es wurde über allergische Überempfindlichkeitsreaktionen, von leichten Hautausschlägen und Urtikaria bis hin zu Angioödemen und Anaphylaxie, berichtet.

Psychische Störungen
In seltenen Fällen wurde bei mit Sibutramin behandelten Patienten über Psychosen, Manien, Depressionen, Suizidgedanken und Suizid berichtet. Treten während der Behandlung mit Sibutramin derartige Ereignisse auf, sollte ein Absetzen von Sibutramin erwogen werden.

Störungen des Nervensystems
Krampfanfälle, Serotonin-Syndrom bei gleichzeitigem Gebrauch von anderen Arzneimitteln, die eine Freisetzung von Serotonin beeinflussen (siehe «Interaktionen»), transiente Störungen des Kurzzeit-Gedächtnisses.

Augenleiden
Sehstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens
Vorhofflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Rhinitis, Pharingitis, Sinusitis.

Gastrointestinale Beschwerden
Diarrhoe, Erbrechen.

Funktionsstörung der Leber und Galle
Reversibler Anstieg der Leberenzyme mit Einzelfällen von Ikterus und Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie, Hautausschlag, Urtikaria.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Akute interstitielle Nephritis, mesangiokapilläre Glomerulonephritis, Harnverhaltung.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust
Ejakulations-/Orgasmus-Abnormalitäten, Impotenz, Störungen des Menstruationszyklus, Metrorrhagie.

Allgemeine Störungen
Entzugssymptome wie Kopfschmerzen und gesteigerter Appetit wurden selten beobachtet.
Eine epidemiologische Studie hat gezeigt, dass die Einnahme von Anorektika ein Risikofaktor für die Entstehung der pulmonalen arteriellen Hypertonie ist, und dass ihre Anwendung in einem engen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für diese unerwünschte Wirkung steht. Das Auftreten oder die Verschlimmerung einer Belastungsdyspnoe sind normalerweise die ersten Anzeichen dafür und erfordert den Abbruch der Behandlung und eine Untersuchung durch einen Spezialisten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den mit Reductil durchgeführten klinischen Studien wurde über keinen Fall von pulmonaler Hypertonie berichtet. Da pulmonale Hypertonie eine sehr selten auftretende Krankheit ist, kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass eine Therapie mit Reductil keine pulmonalen Hypertonien verursacht.
In Zusammenhang mit der Anwendung von gewissen Anorektika wie Fenfluramin und Dexfenfluramin ist in Kombination mit anderen Anorektika über Herzklappenerkrankungen berichtet worden (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Zur Überdosierung von Sibutramin liegen nur sehr beschränkte Erfahrungen vor. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung sind Tachykardie, arterielle Hypertonie, Kopfschmerzen und Benommenheit. Es wird kein spezielles Behandlungsschema empfohlen, ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es sollten allgemeine Massnahmen eingeleitet werden wie: Freihalten der Atemwege, Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktionen sowie allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen. Die frühzeitige Verabreichung von Aktivkohle kann die Aufnahme von Sibutramin verzögern. Eine Magenspülung kann sich ebenfalls günstig auswirken. Bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck oder Tachykardie kann eine vorsichtige Gabe von Betablockern angezeigt sein. Die Sibutramin-Metabolite sind nicht hämodialysierbar (Studie an Dialyse-Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A08AA10
Sibutramin entfaltet seine therapeutischen Wirkungen in erster Linie über die aktiven sekundären und primären Aminmetaboliten (Metabolit 1 und Metabolit 2), die die Wiederaufnahme von Noradrenalin, Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) und Dopamin hemmen. In menschlichem Hirngewebe in vitro hemmen die Metaboliten 1 und 2 die Noradrenalin- und Serotoninwiederaufnahme etwa dreimal stärker als die Dopaminwiederaufnahme. In Plasmaproben von Sibutramin- behandelten Probanden waren die Wiederaufnahme von Noradrenalin (73%), Serotonin (54%) und Dopamin (16%) gehemmt. Sibutramin und seine Metaboliten setzen weder Monoamine frei, noch hemmen sie die Monoaminoxidase. Zu zahlreichen Neurotransmitterrezeptoren besteht keine Affinität. Hierzu gehören serotonerge (5-HT, 5-HAT, 5-HT, 5HT, 5-HT), adrenerge (β, β, β, α, α), dopaminerge (D-ähnliche, D-ähnliche), muscarinische, histaminerge (H), Benzodiazepin- und NMDA-Rezeptoren.
Im Tiermodell an normalgewichtig heranwachsenden und adipösen Ratten reduziert Sibutramin die Gewichtszunahme. Diese Wirkung beruht vermutlich auf der Beeinflussung der Nahrungsaufnahme durch eine Verstärkung des Sättigungsgefühls, wahrscheinlich trägt aber auch eine erhöhte Thermogenese zur Gewichtsreduktion bei. Es konnte gezeigt werden, dass diese Wirkungen durch die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin vermittelt werden.

Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien am Menschen wurde gezeigt, dass Sibutramin zu einer Gewichtsabnahme durch eine Erhöhung des Sättigungsgefühls führt. Es liegen auch Daten vor, die eine thermogene Wirkung von Sibutramin durch Abschwächung des adaptiven Rückgangs der metabolischen Rate in Ruhe während des Gewichtsverlusts aufzeigen. Der durch Sibutramin bewirkte Gewichtsverlust geht mit positiven Veränderungen bei den Serumlipiden und der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Dyslipidämie bzw. Diabets mellitus Typ 2 einher.
Bei adipösen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 war die Gewichtsreduktion nach Sibutramin mit einer durchschnittlichen Verringerung des HbA-Wertes um 0,6% (Prozentpunkte) verbunden. Entsprechend war bei übergewichtigen Patienten mit Dyslipidämie die Gewichtsreduktion mit einer Erhöhung des HDL-Cholesterinwertes um 12–22% und einer Abnahme des Triglyceridwertes um 9–21% verbunden.

Pharmakokinetik

Eine Einzeldosis von Sibutramin wird zu mindestens 77% resorbiert. Sibutramin unterliegt einem beträchtlichen First-pass-Effekt.
Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat ist die maximale Plasmakonzentration der Muttersubstanz in ca. 1 Stunde (t) erreicht. Die Halbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde.
Die pharmakologisch wirksamen Metaboliten 1 und 2 erreichen tin 3–4 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit der aktiven Metaboliten 1 und 2 beträgt 14 bzw. 16 Stunden. Nach wiederholter Gabe erreichten die Metaboliten 1 und 2 den Steady-state innerhalb von 4 Tagen, mit Plasmakonzentrationen, die zweifach höher lagen als nach Einzeldosis.

Distribution
Studien mit radioaktiv markiertem Wirkstoff bei Tieren zeigten, dass eine schnelle und extensive Verteilung ins Gewebe erfolgt: die höchste Konzentration an Radioaktivität wurde in den Ausscheidungsorganen Leber und Niere gefunden. Die Gewebeverteilung wurde durch Schwangerschaft nicht beeinflusst. In den Fetus ging nur wenig radioaktiv markiertes Material über.
Die Plasmaproteinbindung von Sibutramin und seinen Metaboliten 1 und 2 beträgt in vitro ca. 95%, bei einer Plasmakonzentration wie sie nach einer therapeutischen Dosis erreicht wird.

Metabolismus
Sibutramin wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 zu den aktiven demethylierten primären und sekundären Aminmetaboliten 1 und 2 und dann hauptsächlich zu den inaktiven konjugierten, hydroxylierten Metaboliten 5 und 6 umgewandelt.
Sibutramin ist ein Substrat von CYP3A4 und hat keinen signifikanten Einfluss auf CYP3A4 bzw. andere Cytochrom-P450-Isoenzyme (siehe «Interaktionen»).

Elimination
Die hepatische Verstoffwechselung und biliäre Ausscheidung stellt den wichtigsten Eliminationsweg von Sibutramin und seinen aktiven Metaboliten 1 und 2 dar.
Die anderen Metaboliten (inaktiv) werden vorzugsweise über den Urin bei einem Verhältnis von Urin : Faeces = 10:1 ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Sibutramin und seinen Metaboliten ist bei adipösen und normalgewichtigen Probanden ähnlich.
Das pharmakokinetische Profil bei Probanden im fortgeschrittenen Lebensalter war vergleichbar mit dem bei jungen Probanden.

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz wurde gegenüber gesunden Probanden die kombinierte AUC der Metaboliten M1 und M2 nach einer Einzeldosis von 15 mg um 24% erhöht. Eine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist nicht notwendig, bei schwerer Leberinsuffizienz sollte Reductil jedoch nicht gegeben werden.

Niereninsuffizienz
Der Verbleib der Sibutramin-Metaboliten 1, 2, 5 und 6 im Organismus wurde an Patienten mit unterschiedlich schwerer Einschränkung der Nierenfunktion untersucht. Die Konzentrationen von Sibutramin selber wurden nicht gemessen.
Die AUCs der aktiven Metaboliten 1 und 2 wurden generell nicht beeinflusst durch eine Einschränkung der Nierenfunktion. Allerdings war die AUC des Metaboliten 2 bei dialysierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium halb so gross wie diejenige bei gesunden normalen Probanden (Cl≥80 ml/min). Die AUC der inaktiven Metaboliten 5 und 6 erhöhte sich – im Vergleich zu normalen gesunden Probanden – um den Faktor 2–3 bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (30 ml/min <Cl≤60 ml/min), 8–11-fach bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Cl≤30 ml/min), und 22–33-fach bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion im Endstadium. Ungefähr 1% der oralen Dosis wurde während der Dialyse im Dialysat wiedergefunden als Kombination der Metaboliten 5 und 6, während die Metaboliten 1 und 2 im Dialysat nicht nachweisbar waren.
Bei schwerer Niereninsuffizienz oder bei dialysierten Patienten sollte Reductil nicht gegeben werden.

Präklinische Daten

Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Eine Studie an Kaninchen ergab ein im Vergleich zur Kontrollgruppe leicht erhöhtes Auftreten von kardiovaskulären Anomalien in den Behandlungsgruppen, während eine weitere Studie ein geringeres Auftreten als in der Kontrollgruppe zeigte. Umfassende Prüfungen zur Genotoxizität ergaben keine Anzeichen für eine mutagene Wirkung von Sibutramin. In Studien an Nagern zeigte sich, dass Sibutramin kein für den Menschen relevantes karzinogenes Potenzial besitzt.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Zulassungsnummer

54770 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Abbott AG, 6340 Baar.

Stand der Information

September 2008.