Zusammensetzung

Wirkstoffe
Lamivudin.
Hilfsstoffe
Filmtabletten:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat.
Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400, synthetisches gelbes Eisenoxid (E 172), Polysorbat 80, synthetisches rotes Eisenoxid (E 172).
Gesamtnatriumgehalt: 0,284 mg Natrium pro Filmtablette.
Lösung zum Einnehmen:
Sucrose 200 mg/mL, Propylenglycol 20 mg/mL, Methyl-p-hydroxybenzoat (E 218) 1,5 mg/mL, Propyl-p-hydroxybenzoat (E 216) 0,18 mg/mL, künstliches Erdbeeraroma (enthält Benzylalkohol), künstliches Bananenaroma (enthält Benzylalkohol), Natriumcitrat, Citronensäure wasserfrei, gereinigtes Wasser.
Gesamtnatriumgehalt: 2,94 mg Natrium pro mL.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische Hepatitis B, die möglichst histologisch gesichert und deren Chronizität und aktive Virusreplikation über mindestens 6 Monate nachgewiesen ist (z.B. erhöhte Transaminasen, positive serologische Tests auf HBsAg und HBV-DNS).
Die Einleitung einer Lamivudin-Behandlung sollte nur dann erwogen werden, wenn eine andere antivirale Substanz mit einer höheren genetischen Barriere gegenüber Resistenzen entweder nicht verfügbar oder nicht geeignet ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Zeffix sollte gemäss den verfügbaren offiziellen Empfehlungen angewendet werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre:
1x täglich 100 mg Lamivudin (entspricht einer Filmtablette oder 20 mL Lösung zum Einnehmen).
Kinder von 2 bis 11 Jahren:
1x täglich 3 mg/kg KG bis zu einer maximalen Tagesdosis von 100 mg.
Kinder unter 2 Jahren:
Es stehen nicht genügend Daten zur Verfügung, um in dieser Altersgruppe spezifische Dosierungsempfehlungen abgeben zu können.
Während der Therapie sollte die regelmässige Einnahme von Zeffix (Compliance) überwacht werden.
Bei Auftreten einer HBeAg- und/oder HBsAg-Serokonversion (bestätigt durch 2 aufeinanderfolgende Serumtests, die mindestens 3 Monate auseinanderliegen) bei immunkompetenten Patienten ist das Absetzen von Zeffix zu überlegen. Ein Absetzen von Zeffix ist auch in folgenden Situationen in Betracht zu ziehen: bei einem Wirkungsverlust, charakterisiert durch Anstieg von ALT-Serumspiegeln auf Werte vor der Behandlung und/oder bei einer Verschlechterung der Leberhistologie nach mindestens 52-wöchiger Behandlung; bei einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft und bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin.
Beim Absetzen der Zeffix-Behandlung sollten die Patienten regelmässig auf einen Hepatitis-Rückfall («Flare-ups») hin überwacht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ist die optimale Behandlungsdauer unbekannt. Ein Absetzen der Behandlung kann nach HBsAg-Serokonversion oder bei Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die eine YMDD-HBV-Variante entwickeln (basierend auf der Extrapolation von Patienten ohne YMDD-HBV-Variante), sollte das Absetzen der Behandlung nach HBeAg-Serokonversion mit HBV-DNS-Verlust bei zwei aufeinander folgenden Serumproben (die mindestens 3 Monate auseinanderliegen) oder bei nachweisbarem Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
Das Absetzen der Behandlung ist bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung nicht empfohlen.
Zur langfristigen Dauerhaftigkeit der Serokonversion nach Absetzen von Zeffix liegt nur unzureichendes Datenmaterial vor.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, darunter auch Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium, weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberdysfunktion nicht in signifikantem Ausmass beeinflusst wird. Auf der Grundlage dieser Daten ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich, ausser wenn diese Dysfunktion von einer Einschränkung der Nierenfunktion begleitet wird.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Lamivudinplasmaspiegel (AUC) sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min reduziert werden.
Bei Dosen von weniger als 100 mg sollte die Lösung zum Einnehmen verwendet werden (vgl. Tabelle).

* Die Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg/mL Lamivudin.
Daten zeigen, dass bei Hämodialyse-Patienten (≤4 h Dialyse 2-3x/Woche), bei denen bereits eine Anpassung der Initialdosis anhand der Kreatinin-Clearance vorgenommen wurde, keine weitere Dosisreduktion während der Dialyse nötig ist.
Obwohl für Kinder und Jugendliche nicht genügend Daten zur Verfügung stehen um spezifische Dosierungsempfehlungen geben zu können, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden.
Kinder
Pädiatrische Patienten, die im ersten Jahr auf die Therapie angesprochen haben, sollten nur 1 Jahr lang behandelt werden. Bei Patienten, die nicht angesprochen haben, kann ein weiteres Jahr therapiert werden. Beim Auftreten von YMDD-Mutanten der HBV-DNS sollte Kontakt mit einem hepatologischen Zentrum aufgenommen und die Therapie abgebrochen werden. Nach Absetzen einer Behandlung mit Zeffix ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art der Anwendung
Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung.
Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.
Zeffix kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Zeffix sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Lamivudin oder einem anderen Bestandteil der Filmtabletten oder der Lösung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während der Einstellung und Aufrechterhaltung der Therapie sollten die Patienten regelmässig von einem in der Behandlung von chronischer Hepatitis B erfahrenen Arzt überwacht werden.
Zurzeit liegen keine Daten über die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis D- oder Hepatitis C-Infektion vor.
Über die Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) und bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation einschliesslich Krebschemotherapie liegen begrenzte Daten vor.
Bei HBeAg-positiven oder HBeAg-negativen Patienten kann die Entwicklung der YMDD-(Tyrosin-Methionin-Aspartat-Aspartat-)Mutante des HBV zu einem verminderten therapeutischen Ansprechen auf Lamivudin führen, was sich in einem Anstieg des HBV-DNA- und ALT-Spiegels über die bisherigen Werte unter der Behandlung zeigt.
Um das Risiko einer Resistenzentwicklung bei Patienten unter Lamivudin-Monotherapie zu verringern, sollte eine Umstellung auf bzw. eine zusätzliche Gabe eines anderen Arzneimittels ohne Kreuzresistenz mit Lamivudin in Betracht gezogen werden, wenn die Serum-HBV-DNA in Woche 24 der Behandlung oder danach noch nachweisbar ist (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»; «Klinische Erfahrung»).
Die Patienten sollten während der Behandlung regelmässig überwacht werden: die ALT-Werte sollten mindestens alle 3 Monate und HBV-DNS und HBeAg mindestens alle 6 Monate gemessen werden.
Nach Absetzen von Zeffix oder bei Verlust der Wirksamkeit (vgl. «Dosierung/Anwendung») können einige Patienten einen Hepatitis-Rückfall erleiden, der sich klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. Falls Zeffix abgesetzt wird, sollten die Patienten sowohl klinisch als auch durch Bestimmung der Leberfunktionswerte (ALT- und Bilirubinspiegel) regelmässig für mindestens 4 Monate und anschliessend wie nach klinischer Indikation überwacht werden. Eine Verschlimmerung der Hepatitis wurde in erster Linie durch Erhöhungen der Serum-ALT zusätzlich zum Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen. Weitere Informationen zur Häufigkeit von ALT-Erhöhungen nach beendeter Behandlung siehe entsprechende Tabelle im Abschnitt «Klinische Erfahrung». Die meisten Ereignisse scheinen selbst-limitierend zu sein. Tödliche Verläufe sind sehr selten.
Für Patienten, die nach Absetzen der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall erleiden, liegen nur unzureichende Daten über den Nutzen der Wiederaufnahme der Lamivudin-Behandlung vor.
Für Transplantatempfänger und Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung besteht ein grösseres Risiko einer aktiven Virusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion bei diesen Patienten kann die Reaktivierung der Hepatitis bei Absetzen von Lamivudin oder ein Verlust der Wirksamkeit während der Behandlung möglicherweise eine schwere und sogar lebensbedrohliche Dekompensation hervorrufen. Diese Patienten sollten auf klinische, virologische und serologische Parameter, die mit einer Hepatitis B verbunden sind, auf Leber- und Nierenfunktion und auf das antivirale Ansprechen während der Behandlung (mindestens einmal im Monat), und für mindestens weitere 6 Monate nach Behandlung, wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, überwacht werden. Die zu überwachenden Laborparameter sollten (mindestens) Serum-ALT, Bilirubin, Albumin, Blutharnstoff, Kreatinin und die virologischen Parameter (HBV-Antigen/Antikörper, und, wenn möglich, Serum-HBV-DNS-Konzentration) einschliessen. Patienten, die Anzeichen einer Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung zeigen, sollten entsprechend häufiger überwacht werden.
Für die Behandlung von Patienten, die mit HIV co-infiziert sind und die entweder bereits mit Lamivudin oder der Kombination Lamivudin-Zidovudin behandelt werden oder für die eine solche Behandlung geplant ist, sollte die zur Behandlung der HIV-Infektion verschriebene Dosis von Lamivudin (normalerweise 2 x täglich 150 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) beibehalten werden.
Die für die Behandlung von HBV verwendete Lamivudin-Dosis ist nicht für Patienten geeignet, die sich mit HIV infizieren oder mit HBV und HIV co-infiziert sind. Wird einem Patienten mit unerkannter oder unbehandelter HIV-Infektion die für die Behandlung von HBV empfohlene Lamivudin-Dosis verschrieben, so ist aufgrund der subtherapeutischen Dosis und der unangemessenen Verwendung einer Monotherapie für die HIV-Behandlung mit einer raschen Entstehung einer HIV-Resistenz und einer Einschränkung der Behandlungsmöglichkeiten zu rechnen. HIV-Beratung und -Tests sollten daher allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Lamivudin gegen HBV und in regelmässigen Abständen während der Behandlung angeboten werden.
Informationen zur materno-fetalen Transmission des Hepatitis B-Virus bei schwangeren Frauen, die mit Lamivudin behandelt werden, liegen nicht vor. Die empfohlenen Standardtherapien zur Hepatitis B-Virus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Behandlung mit Lamivudin das Risiko der Übertragung des Hepatitis B-Virus auf andere herabsetzt, und dass daher weiterhin angemessene Vorsichtsmassnahmen getroffen werden sollten.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Zeffix wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie oder bekannten Risikofaktoren für eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Medikamente und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.
Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Zeffix für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
In Einzelfällen wurde eine generalisierte motorische Schwäche bei Patienten beobachtet, die Lamivudin über längere Zeiträume erhielten. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie auftreten. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»). Der überwiegende Anteil der Patienten mit dieser Guillain-Barré-artigen Störung wurde mit Lamivudin im Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie beobachtet.
Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion steigen die Lamivudinplasmaspiegel wegen der verminderten renalen Clearance an. Aus diesem Grund sollte die Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min reduziert werden (vgl. «Dosierung / Anwendung»).
Zum Einsatz von Lamivudin bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Immunsuppressiva (einschliesslich Onkologika) liegen nur beschränkte Daten vor.
Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Einzeldosis Zeffix Lösung zum Einnehmen (20 mL = 100 mg) 4 g Sucrose enthält.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Zeffix Lösung zum Einnehmen nicht anwenden.
Koadministration von Sorbitol mit Lamivudin kann zu einer Abnahme der Lamivudin-Exposition führen (siehe «Interaktionen»). Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Wenn sich eine langfristige Koadministration nicht umgehen lässt, sollten alternative Arzneimittel zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion in Betracht gezogen werden oder eine engmaschigere Kontrolle der HBV-Viruslast durchgeführt werden.
Hilfsstoffintoleranz
Die Lösung zum Einnehmen enthalt Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat. Diese Bestandteile können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
Natriumgehalt
Zeffix Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 2,94 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro mL, entsprechend 58,8 mg pro Erwachsenendosis zu 20 mL. Dies entspricht 2,94% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
Propylenglykol
Die Lösung zum Einnehmen enthält 20,06 mg Propylenglykol pro mL.
Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Zeffix Lösung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann aufgrund des Propylenglykolgehaltes Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die dem Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.
Benzylalkohol
Die Lösung zum Einnehmen enthält 0.00003 mg Benzylalkohol pro mL entsprechend 0,0006 mg pro Erwachsenendosis zu 20 mL.
Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.
Grosse Mengen an Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei schwangeren Frauen oder stillenden Müttern oder Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Interaktionen

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist wegen des beschränkten Metabolismus und der geringen Bindung an Plasmaproteine sowie der nahezu vollständigen Eliminierung des unveränderten Arzneimittels über die Niere nur gering.
Lamivudin wird vordringlich über den Weg der aktiven Sekretion organischer Kationen eliminiert. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit anderen, gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte erwogen werden, insbesondere wenn die Eliminierung dieser Substanzen hauptsächlich über die aktive Nierensekretion mittels des Transportsystems für organische Kationen verläuft, z.B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur zum Teil über diesen Mechanismus eliminiert und es konnte keine Wechselwirkung mit Lamivudin nachgewiesen werden.
Arzneimittel, die vornehmlich über den aktiven Transportweg für organische Anionen oder mittels glomerulärer Filtration ausgeschieden werden, haben kein grosses Potential für klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Lamivudin.
Trimetoprim/Sulfamethoxazol:
Die Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg vermochte die Lamivudin-Exposition um ungefähr 40% zu steigern. Lamivudin übte keine Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol aus. Ausser bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist allerdings keine Anpassung der Lamivudin-Dosis notwendig.
Zidovudin:
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lamivudin wurde ein mässiger Anstieg des Cmax-Wertes (28%) von Zidovudin beobachtet, doch war die Gesamtexposition (AUC) nicht signifikant beeinflusst. Zidovudin beeinflusste die Lamivudin-Pharmakokinetik nicht (vgl. «Pharmakokinetik»).
Wirkung von Zeffix auf andere Arzneimittel
In vitro übt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle organischer Anionentransporter 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) oder P-Glykoprotein (Pgp), das Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE1), MATE2-K oder den organischen Kationentransporter 3 (OCT3) aus. Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.
Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 und OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg, das entspricht dem Dreifachen der bei HBV empfohlenen Höchstdosis) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2 -Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
Emtricitabin:
Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung vom Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden. Deshalb sollte Lamivudin nicht in Kombination mit Emtricitabin angewendet werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Zeffix
Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Inhibitor dieser Wirkstofftransporter) steigert bei gleichzeitiger Verabreichung mit Sulfamethoxazol nachweislich die Lamivudin-Plasmakonzentrationen.
Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
Lamivudin ist in vitro ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum beeinträchtigen.
Sorbitol:
Die Co-Administration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen (Tagesdosis bei erwachsenen HIV-Patienten) führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition um 14%, 32% bzw. 36% (AUC∞) sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin mit sorbitolhaltigen Arzneimitteln sollte nach Möglichkeit vermieden werden; falls sich eine langfristige Co-Administration nicht umgehen lässt, sollten alternative Arzneimittel zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion in Betracht gezogen werden oder eine engmaschigere Kontrolle der HBV-Viruslast durchgeführt werden.
Alpha-Interferon:
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Alpha-Interferon waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen des Lamivudin mit dieser Substanz zu erkennen. Es wurden keine klinisch bedeutsamen ungünstigen Wechselwirkungen beobachtet bei Patienten unter Zeffix, die gleichzeitig gebräuchliche Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin A) anwendeten. Allerdings wurden keine diesbezüglichen Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Lamivudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) an über 11'000 Frauen in der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Weniger als 1% der Frauen wurden auf HBV behandelt, jedoch erhielt die Mehrheit der Frauen eine höher dosierte Therapie gegen HIV sowie andere HIV-Begleitmedikamente. Die aus dem Antiretroviral Pregnancy Registry vorliegenden Daten für den Menschen zeigen im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin (vgl. «Klinische Studien»). Jedoch wurden keine zweckmässigen, gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen veröffentlicht und die unbedenkliche Anwendung von Lamivudin bei Schwangeren ist nicht nachgewiesen.
Studien am Menschen bestätigen, dass Lamivudin die Plazentaschranke überschreitet.
Die Anwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt. Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität oder einen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gibt es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, jedoch nicht bei Ratten (vgl. «Präklinische Daten»).
Bei Patientinnen, die im Laufe der Behandlung schwanger werden, ist zu bedenken, dass es bei Absetzen der Zeffix-Behandlung möglicherweise zum Wiederkehren der Hepatitis kommen könnte (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Verschiedene Studien bei mit Lamivudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der Kinder konnte Lamivudin gemessen werden.
Lamivudin sollte stillenden Frauen nur verabreicht werden, wenn der erwartete Nutzen das potentielle Risiko für das Kind rechtfertigt. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen oder ob die Behandlung mit Lamivudin zu unterbrechen ist resp. auf die Behandlung verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Massnahmen zur Hepatitis B-Prävention bei der Geburt sollten durchgeführt werden. Bei einer maternalen HBV-Transmission trotz ausreichender Prophylaxe sollte eine Unterbrechung des Stillens in Betracht gezogen werden, um das Risiko der Entstehung von Lamivudin-resistenten Mutanten beim Säugling zu verringern.
Fertilität
Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Derzeit existieren keine Studien, welche die Auswirkungen von Zeffix auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels nicht vorhergesagt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei der empfohlenen Dosis von 100 mg Lamivudin am häufigsten festgestellt wurden (unabhängig von der durch die Investigatoren beurteilten Kausalität), sind allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit, Infektionen des Respirationstrakts, Kopfschmerzen, Unwohlsein und Schmerzen des Unterleibs, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Die Häufigkeit von abweichenden Laborwerten erreichte bei Zeffix- bzw. Placebo-behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis B vergleichbare Werte. Eine Ausnahme stellten die erhöhten CPK-Spiegel (welche nicht mit klinischen Anzeichen oder Symptomen einhergehen) und die ALT-Spiegel dar, die bei den Patienten nach der Zeffix-Behandlung im Vergleich zu Placebo mit grösserer Häufigkeit (19% versus 8%) auftraten, vor allem in den ersten 8-12 Wochen nach Absetzen von Zeffix.

* Prozentsatz der Patienten mit Laborwertveränderungen Grad III oder IV während der Behandlung
** Prozentsatz der Patienten mit einer Grad III oder IV Erhöhung der ALT-Werte nach der Behandlung
Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind untenstehend nach Organsystemklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000).
Zusätzlich werden Post-Marketing-Daten (PMS) aufgeführt, deren genaue Inzidenz aufgrund von methodischen Begrenzungen nicht angegeben werden kann.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Ohren-, Nasen-, Halsinfektionen, virale Atemwegsinfektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Thrombozytopenie, Erythrozytenaplasie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga bei HIV Patienten berichtet (PMS, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen gelegentliche Berichte solcher unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung vor.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Unwohlsein und Müdigkeit.
Selten (PMS): generalisierte motorische Schwäche.
In Einzelfällen wurde unter Behandlung mit Lamivudin eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei HIV-infizierten Patienten wurden zwar Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) berichtet, jedoch kein Zusammenhang mit der Lamivudin (3TC)-Behandlung nachgewiesen. Bei den Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied zwischen den Häufigkeiten dieser Ereignisse bei den mit Placebo bzw. mit Zeffix behandelten Patienten beobachtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten, Hals- und Mandelbeschwerden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Abdominalbeschwerden und Schmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.
Gelegentlich: orale Ulzerationen.
Sehr selten (PMS): Pankreatitis (Zusammenhang unklar).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: erhöhte ALT-Werte.
Bei Patienten unter einer Behandlung mit Zeffix wurde im Anschluss an die Therapie häufiger eine Erhöhung der ALT-Werte beobachtet als in der Vergleichsgruppe unter Placebo. Allerdings bestand nach der Behandlung mit Zeffix bzw. Placebo, kein nennenswerter Unterschied bei den klinisch schwerwiegenden Erhöhungen der ALT-Spiegel, begleitend mit Bilirubinspiegel-Erhöhungen und/oder Hinweisen auf Leberinsuffizienz. (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exanthem, Alopezie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: erhöhte CPK-Werte, Muskelerkrankungen einschliesslich Myalgien und Krämpfe.
Sehr selten: Rhabdomyolyse.
Für weitere, bisher bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B nicht beobachtete unerwünschte Wirkungen vgl. Fachinformation von 3TC.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin wurden keine spezifischen Anzeichen oder Symptome festgestellt, neben denen, die unter «unerwünschte Wirkungen» aufgeführt sind.
Behandlung
Im Falle von Überdosierung sollte der Patient beobachtet und gegebenenfalls die üblichen allgemein unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, liesse sich die kontinuierliche Hämodialyse für die Behandlung einer Überdosierung einsetzen. Dies ist allerdings noch nicht untersucht worden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AF05
Wirkungsmechanismus
Lamivudin ist ein antivirales Arzneimittel mit einer hohen Wirksamkeit gegen das Hepatitis B-Virus (HBV) bei allen untersuchten Zelllinien und experimentell infizierten Tieren. Für die anti-HIV Wirkung von Lamivudin vgl. Fachinformation von 3TC.
Lamivudin wird von infizierten und nicht-infizierten Zellen zum Triphosphat-Derivat (TP) metabolisiert, bei dem es sich um die aktive Form der Ursprungsverbindung handelt. Die intrazelluläre Halbwertszeit des TP in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP wirkt als ein Substrat der viralen Polymerase des Hepatitis B-Virus. Die Bildung weiterer Virus-DNS wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die Kette und den dadurch ausgelösten Kettenabbruch blockiert.
Lamivudin-TP stört den normalen Desoxynukleotidstoffwechsel der Zelle nicht. Die Substanz ist ausserdem nur ein schwacher Inhibitor der α- und β-DNS-Polymerasen und hat nur eine geringe Wirkung auf den DNS-Gehalt in der Säugetierzelle.
Bei Prüfungen zu möglichen Arzneimittelwirkungen auf die Struktur der Mitochondrien und den Gehalt und die Funktion der DNS, zeigte Lamivudin keine nennenswerten toxischen Wirkungen. Die Substanz besitzt nur ein sehr geringes Potential zur Verringerung des mitochondrialen DNS-Gehalts. Sie wird nicht permanent in die mitochondriale DNS eingebaut und hemmt die mitochondriale γ-DNS-Polymerase nicht.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
In kontrollierten Studien bei HBeAg-positiven Patienten wurde durch eine einjährige Behandlung mit Lamivudin die HBV-DNS-Replikation signifikant unterdrückt (34-57% der Patienten), die ALT-Werte normalisiert (40-72% der Patienten), eine HBeAg-Serokonversion induziert (Verlust von HBeAg und HBV-DNS mit Nachweis von HBeAg-Antikörpern, 16-18% der Patienten), die Histologie verbessert (38-52% der Patienten) und das Fortschreiten der Fibrose (3-17% der Patienten) sowie das Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.
Bei HBeAg-positiven Patienten, bei denen in kontrollierten Studien nach einem Jahr Behandlung keine HBeAg-Serokonversion aufgetreten war und deren Behandlungsdauer mit Lamivudin daraufhin auf 2 Jahre verlängert worden war (Studie NUCAB3017), zeigten 77 von 128 Patienten (60%) eine Verbesserung der Leberentzündung und 26 von 51 Patienten (51%) eine Verbesserung des Fibrosegrades. Von den Patienten mit YMDD-HBV-Varianten, zeigten 52% (39/75) eine Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündung und bei 40% (12/30) trat eine Verbesserung der Fibrose im Vergleich zum Status vor Behandlung auf. Die Mehrheit der Patienten mit YMDD-HBV-Varianten zeigte nach 2-jähriger Lamivudin-Behandlung eine Verbesserung der ALT-Werte (65%, 89/136) und der HBV-DNS-Werte (76%, 97/128) im Vergleich zu den Werten vor Behandlung.
In einer asiatischen Studie über 5 Jahre (NUCB3018), wurden die Patienten während der ersten 3 Jahre der Studie randomisiert und erhielten entweder 100 mg Lamivudin täglich, 25 mg Lamivudin täglich oder Placebo und waren dann berechtigt, an einer 2-jährigen offenen Behandlungsphase (4. und 5. Jahr) mit täglich 100 mg Lamivudin teilzunehmen. Eine Kohorte von 280 Patienten nahm an dieser offenen Phase im 4. Jahr teil; diese erhielten demzufolge während der 5-jährigen Studiendauer zwischen 2 und 5 Jahre lang eine Behandlung mit 100 mg Lamivudin täglich. Eine separate Kohorte von 58 randomisierten Patienten erhielt von Studienbeginn an kontinuierlich 100 mg Lamivudin täglich während der 5-jährigen Studiendauer. Die Patienten waren dann berechtigt, an einer 6-monatigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase teilzunehmen.
Die HBeAg-Serokonversionsrate insgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5-jährigen Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27% (75/280) bzw. 69% (131/191) und in der Kohorte mit 58 Patienten 48% (28/58) bzw. 47% (15/32). Erhöhte Basis-ALT-Werte waren ein positiver Hinweis auf eine HBeAg-Serokonversion; bei 54% (50/93) und 77% (20/26) der Patienten mit Basis-ALT >2xULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten trat Serokonversion ein. Am Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der HBV-DNS-Werte im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit weiterhin negativen Werten 96% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100% (29/29) in der Kohorte mit 58 Patienten.
Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten, sind unten zusammengefasst. Die Patienten, die als YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit mindestens 5% YMDD-HBV-Varianten zu irgendeinem Zeitpunkt während der 5-jährigen Studiendauer. Patienten, die als nicht-YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit über 95% Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5-jährigen Studiendauer.
Tabelle Asiatische Studie: HBeAg-Serokonversion am Ende von 5 Jahren in den Kohorten mit 280 und 58 Patienten

ULN = Oberer Normalwert
Von den 75 Patienten der Kohorte mit 280 Patienten, bei denen HBeAg-Serokonversion bis zur Woche 260 eintrat, wurden 33 nach Behandlungsende weitere 6 Monate beobachtet. Die HBeAg-Serokonversion blieb bei 29 der 33 (88%) der Patienten erhalten. Die Dauerhaftigkeit der HBeAg-Serokonversion war bei Patienten mit YMDD-HBV-Varianten und solchen ohne YMDD-HBV-Varianten (91% (20/22) gegenüber 82% (9/11)) sehr ähnlich.
In einer anderen Studie (NUCAB3017) blieb die HBeAg-Serokonversion bei 34 von 42 Patienten ca. 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung erhalten. Zusätzlich war bei 9 Patienten HBsAg-Serokonversion nachweisbar.
Bei Patienten, bei denen während der Behandlung keine HBeAg-Serokonversion eintrat, führte das Absetzen von Lamivudin innerhalb von 2 bis 6 Monaten zu einer Wiederkehr der HBV-Replikation mit Anstieg der HBV-DNS im Serum als auch der Serumaminotransferasen in Richtung Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn.
In der Nachbeobachtung über bis zu 16 Wochen nach Absetzen der Behandlung wurden ALT-Erhöhungen häufiger bei den mit Lamivudin behandelten Patienten als bei denjenigen, die Placebo erhalten hatten, beobachtet. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen zwischen der 52. und 68. Woche bei Patienten, die Lamivudin in Woche 52 abgesetzt hatten, gegenüber denjenigen, die Placebo während der gesamten Behandlungsdauer erhalten hatten, ist in nachfolgender Tabelle aufgezeigt.
Tabelle ALT-Erhöhungen bei Erwachsenen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien nach wirkstofffreier Nachbehandlung

* Jeder Patient kann in einer oder mehreren Kategorien aufgeführt sein.
† Vergleichbar einer Grad-3-Toxizität entsprechend den modifizierten WHO-Kriterien.
Die Häufigkeit von YMDD-HBV-Varianten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen wurden, nimmt mit Dauer der Behandlung zu. Zusammengeführte Daten aus kontrollierten Phase-III-Studien zeigen eine Inzidenz von 23% (54/236) nach 1 Jahr. Daten aus der asiatischen Langzeitstudie (NUCB3018) zeigen eine mit Dauer der Behandlung steigende Inzidenz in beiden Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten: 54% (146/272) bzw. 53% (27/51) nach 3 Jahren und 67% (156/233) bzw. 59% (26/44) nach 4 Jahren. Die Inzidenzraten können bei immunsupprimierten Patienten höher liegen.
YMDD-HBV-Varianten scheinen in vivo weniger vermehrungsfähig zu sein und 53% kehren innerhalb von 4 Monaten nach Ende der Behandlung zum Wildtyp-Status zurück.
Bei Patienten, die die Therapie befolgten, war das Auftreten eines einzelnen ALT-Werts >1,3-mal über dem oberen Limit des Referenzbereichs und ein gleichzeitiger einzelner HBV-DNS-Serumwert über 20 pg/mL im Hybridisierungs-Assay mit 99%iger Wahrscheinlichkeit mit dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten verbunden.
Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit Infektion durch die Prä-Core-Stopcodon-Mutante mit der bei Wildtyp-HBV-Infektion möglicherweise vergleichbar ist, z.B. HBV-DNS-Suppression bei 71%, ALT-Normalisierung bei 67% und Verbesserung des Knodell-HAI-Index bei 38% bei einer Behandlungsdauer von einem Jahr. Nach Beendigung einer 1-jährigen Behandlung mit Lamivudin kam es bei der Mehrzahl der Patienten mit Prä-Core-HBV-Mutanten erneut zur Virusreplikation. Begrenzte Daten zeigen, dass ein Ausdehnen der Behandlungszeit mit Lamivudin (2 Jahre) in dieser Patientengruppe zu einer anhaltenden Suppression der HBV-DNS- und Normalisierung der ALT führt. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zu jedem Zeitpunkt der Behandlung und auch nach Behandlungsende gering und war bei Patienten mit Prä-Core-Mutanten mit oder ohne YMDD-HBV-Varianten vergleichbar.
Angesichts des Risikos einer Entwicklung der YMDD-Mutante des HBV ist die Beibehaltung einer Lamivudin-Monotherapie bei Patienten mit nachweisbarer Serum-HBV-DNA in Woche 24 der Behandlung oder danach nicht angemessen. (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung als ungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denen Lamivudin vor und während einer Transplantation verabreicht wurde, wurde eine effektive Suppression der HBV-DNS und eine Normalisierung der ALT belegt. Wenn die Behandlung mit Lamivudin nach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko einer Reinfektion des Transplantats durch HBV reduziert, der Verlust an HBsAg erhöht und die Überlebensrate nach 1 Jahr auf 76% - 100% gestiegen.
Wie erwartet, war bei Patienten nach Lebertransplantation aufgrund der immunsuppressiven Begleitbehandlung die Inzidenz von YMDD-HBV-Varianten (36 – 64%) nach 52 Wochen Behandlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit chronischer Hepatitis B (14% - 32%) erhöht. Die Studien zeigen jedoch, dass das Auftreten von YMDD-Varianten nicht grundsätzlich mit einem Fortschreiten der Lebererkrankung verbunden ist und dass die Mehrzahl der Patienten von einer fortgesetzten Behandlung mit Lamivudin weiterhin profitieren kann.
In einer placebo-kontrollierten Studie wurde Lamivudin 286 Patienten mit kompensierter chronischer Hepatitis B im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Gruppe bestand vorwiegend aus Kindern mit geringgradiger Hepatitis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kg einmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahren erhielten 100 mg einmal täglich. Der Unterschied in den HBeAg-Serokonversionsraten (Verlust von HBeAg und HBV-DNS bei Nachweis von HBe-Antikörpern) zwischen Placebo und Lamivudin war in dieser Behandlungsgruppe nicht statistisch signifikant (Serokonversionsraten nach einem Jahr von 13% [12/95] versus 22% [42/191]; p=0,057). Die Häufigkeit der YMDD-Variante des HBV betrug 19% (31/166) nach 52 Wochen. Bei Patienten mit der YMDD-Variante des HBV wurde keine HBeAG-Serokonversion beobachtet.
In der offenen Follow-on Studie NUC30926 wurden 284 Kinder im Alter von ≥2 Jahren mit chronischer Hepatitis B eingeschlossen, die vorgängig an einer pädiatrischen Studie mit Lamivudin teilgenommen hatten. Die Patienten wurden gemäss ihrem HBeAg Status in 2 Gruppen eingeteilt. Gruppe A umfasste diejenigen Personen, die nach der vorhergegangenen Studie immer noch HBeAg positiv waren und wurde bis zu 24 Monate lang mit 3 mg/kg Lamivudin einmal täglich (maximal 100 mg/Tag) behandelt. Gruppe B bestand aus Patienten, die während der vorgängigen Studie HBeAg negativ geworden waren. Gruppe B diente als Kontrolle und erhielt keine weitere Therapie, ausser wenn die Kriterien für eine Wiederaufnahme der Behandlung erfüllt wurden. Nachfolgende Tabelle zeigt eine Zusammenstellung der wichtigsten Resultate zur Wirksamkeit.
NUC30926: Resultate zur Wirksamkeit

1 CVR definiert als Verlust von detektierbarem HBeAg im Serum und Reduktion von HBV DNS im Serum unter die Nachweisgrenze
2 Definition über die beiden Kriterien HBeAg negativ und HBeAb positiv
3 Patienten zuvor für 12 Monate Placebo randomisiert, anschliessend 24 Monate open-label Lamivudin.
4 Patienten zuvor für 12 Monate Lamivudin randomisiert, anschliessend 24 Monate open-label Lamivudin.
5 Kumulative Wirksamkeitsraten bei Patienten aus beiden Gruppen A und B mit Lamivudin bis zu 3 Jahren.
In Gruppe B war CVR von langer Dauer und blieb auch 24 Monate nach Einstellung der Behandlung bei 89% [48/54] der Kinder erhalten. Dieser Effekt war bei den Patienten, die mit Placebo vorbehandelt worden waren und denen, die zuvor Lamivudin erhalten hatten, ähnlich 92% [21/13] vs. 88% [36/41]. Von den Personen aus Gruppe B mit ALT-Werten ≥ULN zu Beginn der Studie konnte nach 24 Monaten bei 77% [43/56] eine Normalisierung verzeichnet werden. Die HBeAg-Serokonversion war zu diesem Zeitpunkt bei 88% [46/52] der Patienten erhalten geblieben.
Während der bis zu dreijährigen Behandlungsdauer der Gruppe A traten keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen oder Laborveränderungen auf. Bei 16% [35/213] wurde eine Grad 3 oder 4 Toxizität festgestellt, worunter 26 Fälle (12%) einer Grad 3 ALT Toxizität und ein Fall einer Grad 4 ALT Toxizität. In Gruppe B trat bei 13% [8/63] der Patienten eine Grad 3 oder 4 Toxizität auf, worunter 4 Fälle mit einer Grad 3 ALT Toxizität. Auch die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen allgemein war in beiden Gruppen vergleichbar.
Die Inzidenz einer YMDD-Variante der HBV-DNS lag bei den mit Lamivudin vorbehandelten Patienten aus Gruppe A zu Beginn von NUC30926 bei 24% [29/121] und erhöhte sich im Verlauf von 24 Monaten (entsprechend einer ununterbrochenen Behandlung mit Lamivudin von insgesamt bis zu 36 Monaten) auf 64% [66/103]. Bei den vorbehandelten Patienten aus Gruppe B stieg die Inzidenz der YMDD-Variante in derselben Zeit von 4% [2/45] auf 10% [4/40]. In Gruppe A konnten nach 2-jähriger Behandlungszeit bei 5% [5/100] der Patienten mit einer YMDD-Variante ein CVR verzeichnet werden, gegenüber 54% [39/72] der Personen ohne YMDD-Variante. Eine Grad 3 oder 4 Toxizität trat in Gruppe A bei 15% [15/100] der Patienten mit YMDD-Variante und bei 16% [12/73] der Personen ohne YMDD-Variante auf. Eine Erhöhung der ALT auf das ≥2fache des Ausgangswerts wurde in diesem Patientenkollektiv beim Vorliegen einer YMDD-Variante häufiger beobachtet (27% [27/100] vs. 16% [12/73]).
Zur Wirksamkeit von Zeffix bei Patienten mit einer begleitenden Hepatitis D und Hepatitis C liegen keine klinischen Daten vor.
Im Antiretroviral Pregnancy Registry wurden Meldungen von mehr als 11'000 Lamivudin-Expositionen in Schwangerschaften mit Lebendgeburten erfasst. Bei weniger als 1% davon handelte es sich um Patientinnen mit HBV. Diese umfassten 4'500 Expositionen im ersten Trimenon und mehr als 7'200 Expositionen im zweiten/dritten Trimenon einschliesslich 143 bzw. 207 schwere Geburtsfehler. Die Prävalenz von Geburtsfehlern (95%-KI) betrug im ersten Trimenon 3,1% (2,6; 3,7%), im zweiten/dritten Trimenon 2,9% (2,5; 3,3%). Unter den schwangeren Frauen der Referenzpopulation betrug die Hintergrundinzidenz von Geburtsfehlern 2,7%.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wurde Lamivudin sowohl bei gesunden Probanden als auch bei HBV infizierten Patienten rasch absorbiert. Die maximale Lamivudin-Konzentration im Serum (Cmax) wurde 0.5 – 2 Stunden nach Einnahme von 100 mg Lamivudin erreicht und lag bei den Patienten im Steady-State bei 1.28 ± 0.56 μg/mL und bei den gesunden Personen nach einer einzelnen Dosis bei 1.05 ± 0.32 μg/mL. Die AUC über 24 Stunden lag nach den wiederholten Dosen von 100 mg Lamivudin bei 4.7 ± 1.7 μg•h/mL und bei 4.3 ± 1.4 μg•h/mL nach der Einzeldosis. Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffs festgestellt.
Obwohl mit der Lösung zum Einnehmen im Vergleich zu den Tabletten leicht höhere Cmax-Werte erreicht wurden, war in Bezug auf die systemische Exposition (AUC∞) kein signifikanter Unterschied festzustellen. Die Lösung zum Einnehmen und die Tabletten können demnach als austauschbar betrachtet werden.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit wurde in HIV-infizierten Patienten nach Einnahme der 150 mg Tablette oder der 10 mg/mL Suspension bestimmt und lag bei 86 ± 16% resp. 87 ± 13%. Es ist keine Dosierungsanpassung notwendig, wenn Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wird, da sich die Bioverfügbarkeit basierend auf der AUC nicht ändert, obwohl eine Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden kann. Die Einnahme kann demnach nüchtern, mit oder nach dem Essen erfolgen.
Distribution
Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 ± 0.4 L/kg beträgt. Lamivudin folgt im therapeutischen Dosisbereich einer linearen Pharmakokinetik und zeigt nur eine geringe, dosisunabhängige Plasmaproteinbindung an Albumin (16-36%).
Metabolismus
Metabolismus spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Arzneimittelwechselwirkungen sind wegen des beschränkten Lebermetabolismus (5-10%) und der geringen Plasmaproteinbindung von Lamivudin wenig wahrscheinlich.
Elimination
Lamivudin wird vorwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden. Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit liegt bei 18 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,3 L/h/kg, wobei die renale Clearance als unverändertes Arzneimittel via aktive tubuläre Sekretion stark überwiegt (70% äquivalent zu 0,27 L/h/kg).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine Untersuchung an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (jedoch ohne HIV- oder HBV-Infektion) zeigte die gute Verträglichkeit von Lamivudin, ohne dass die Substanz Veränderungen der Laborparameter oder des Nebenwirkungsprofils hervorgerufen hätte. Die Pharmakokinetik von Lamivudin wird durch eine Einschränkung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Eine begrenzte Datenmenge von Lebertransplantationspatienten verdeutlichte, dass die eingeschränkte Leberfunktion keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik des Lamivudin ausübt, ausser wenn sie von einer Nierenfunktionsstörung begleitet wird.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Untersuchungen an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Beeinflussung der Lamivudin-Eliminierung durch die Nierendysfunktion aufgezeigt. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung / Anwendung»).
Ältere Patienten
Das pharmakokinetische Profil von Lamivudin bei älteren Patienten weist darauf hin, dass die mit dem normalen Altern verbundene Verminderung der Nierenfunktion keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Lamivudin-Exposition hat, solange die Kreatinin-Clearance >50 mL/min ist (vgl. «Dosierung / Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern wurde in einer Studie mit 53 pädiatrischen Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Kinder im Alter von 2-12 Jahren erhielten randomisiert Lamivudin-Dosen von 0.35 mg/kg zweimal täglich, 3 mg/kg einmal täglich 1.5 mg/kg zweimal täglich oder 4 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage. Jugendliche zwischen 13 und 17 Jahren erhielten einmal täglich 100 mg Lamivudin. Lamivudin wurde rasch absorbiert (tmax 0.5 – 1 h). Im Allgemeinen verhielten sich Cmax und AUC im untersuchten Dosierungsbereich proportional zu den verabreichten Dosen. Die gewichtskorrigierte orale Clearance war im Alter von 2 Jahren am höchsten und nahm mit zunehmendem Alter ab. Ab 12 Jahren waren die Werte weitgehend mit denen von Erwachsenen vergleichbar. Die empfohlene Dosis für Kinder von 2 - 11 Jahren von 1 x täglich 3 mg/kg führte mit einer mittleren AUC im Steady-State von 5.9 ± 1.6 μg•h/mL zu einer vergleichbaren Exposition wie sie mit 1x täglich 100 mg bei Erwachsenen erreicht wird. Für Kinder unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor.
Schwangerschaft
Nach oraler Verabreichung von Lamivudin unterschied sich die Pharmakokinetik in der Spätphase der Schwangerschaft nicht von den Ergebnissen bei nicht-schwangeren Erwachsenen.
Die Lamivudin-Konzentrationen im Serum von Säuglingen bei der Geburt waren mit denen im Serum der Mutter und in der Nabelschnur bei der Entbindung vergleichbar.

Präklinische Daten

Mutagenität
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität im zytogenetischen Assay und im Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 60-70x höher lag als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin nicht bei in vivo-Tests bestätigt werden konnte, kann daraus geschlossen werden, dass eine Behandlung mit Zeffix kein genotoxisches Risiko für Patienten darstellen sollte.
Karzinogenität
Die Resultate von Langzeitstudien mit Lamivudin bei Ratten und Mäusen zeigten kein Potential für Karzinogenität.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Hinweise für die Teratogenität oder Beeinflussung der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit bei Ratten ergeben. An trächtige Kaninchen verabreichtes Lamivudin bewirkte geringe Steigerungen der Embryoletalität, wenn das Arzneimittel in Dosierungen, welche Serumkonzentrationen (Cmax und AUC) ergeben, die mit denen beim Menschen vergleichbar sind, verabreicht wird. Andererseits gab es keine Hinweise auf Embryoletalität bei Ratten, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die etwa dem 60-Fachen der klinischen Exposition (auf Grundlage von Cmax) entsprach.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lösung zum Einnehmen: Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Filmtabletten sollen nicht über 30°C und die Lösung zum Einnehmen gut verschlossen nicht über 25°C sowie ausser Reichweite von Kindern gelagert werden.

Zulassungsnummer

54868, 54869 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 100 mg: 28 und 84 (A)
Lösung zum Einnehmen (5 mg/mL): 240 mL (inkl. Dosierspritze mit Graduierung) (A)

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Januar 2024