Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Candesartan cilexetil und Hydrochlorothiazid hat keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.
Absorption
Candesartan cilexetil
Nach oraler Verabreichung wird Candesartan cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Lösung von Candesartan cilexetil ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit einer Tablettenformulierung von Candesartan cilexetil verglichen mit der gleichen oralen Lösung - ist ungefähr 34% mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere Peak-Serumkonzentration (Cmax) wird 3-4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.
Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird im Gastrointestinaltrakt schnell absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 70%.
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Absorptionsrate sowohl erhöhen als auch erniedrigen (um ca. 15%).
Die Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder ausgeprägten Ödemen vermindert.
Hydrochlorothiazid ist zu etwa 60% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.
Distribution
Siehe auch unter «Absorption».
Metabolismus
Candesartan cilexetil
Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung (CYP2C9) eliminiert. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Kumulation nach mehrmaliger Verabreichung.
Die Halbwertszeit von Candesartan (ca. 9 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid unverändert. Es findet keine Kumulierung von Candesartan nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates im Vergleich zur Monotherapie statt.
Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0,19 ml/min/kg. Candesartan wird renal sowohl durch glomeruläre Filtration wie auch durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer oralen Verabreichung von 14C-markiertem Candesartan cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. 56% der verabreichten Dosis werden in den Fäzes als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird unverändert praktisch vollständig durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit beträgt für Hydrochlorothiazid ca. 8 Stunden. Ungefähr 70% einer oral verabreichten Dosis wird im Urin innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden.
Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid (ca. 8 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Einnahme von Candesartan cilexetil unverändert. Im Vergleich mit der Monotherapie wurde keine Kumulierung von Hydrochlorothiazid nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates festgestellt.
Elimination
Siehe auch unter «Metabolismus».
Kinetik spezieller Patientengruppen
Candesartan cilexetil
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (über 65jährig) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten Cmax von Candesartan um 50% und AUC um 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Atacand plus sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung wurden bei wiederholter Gabe, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion, eine um 50% erhöhte Cmax und um 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.
Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um 50% erhöhte Cmax und eine um 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.
Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 6-9) wurde im Mittel eine Erhöhung von Cmax um 64% und eine Erhöhung der AUC um 78% beobachtet.
Die Erfahrung bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (Child-Pugh Score >9) und/oder Cholestase, welche mit Candesartan cilexetil behandelt wurden, ist limitiert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Hydrochlorothiazid
Die terminale Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verlängert.