Antibiotikum zur parenteralen Anwendung 

Zusammensetzung

Wirkstoff: 150 mg Quinupristinum und 350 mg Dalfopristinum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Einzeldosis-Stechampulle: 500 mg Lyophilisat.

Hilfsstoffe: Acidum mesilicum, Natrii hydroxydum, Nitrogenium pro vitro.
Lyophilisat zur intravenösen Infusion nach Rekonstitution und Verdünnen.

Eigenschaften/Wirkungen

Synercid ist ein Kombinationspräparat aus Quinupristin (Derivat des Pristinamycin I) und Dalfopristin (Derivat des Pristinamycin IIA) im Verhältnis 3:7.
Quinupristin und Dalfopristin sind zwei semisynthetische Pristinamycinderivate (Gruppe der Streptogramine). Die Einzelsubstanzen zeigen gegenüber grampositiven Keimen eine bakteriostatische Wirkung. In der Kombination als Synercid eingesetzt, entfalten sie eine bakterizide Wirkung gegenüber Makrolid-empfindlichen Staphylokokken und Streptokokken und eine bakteriostatische gegen E. faecium. Zudem weisen auch die Hauptmetaboliten sowohl von Quinupristin wie auch von Dalfopristin in vitro Synergismus mit den Muttersubstanzen auf.
Der Vorgang, wie die A und B Streptogramin Komponenten am bakteriellen Ribosom interagieren, um die bakterielle Proteinsynthese zu hemmen, ist komplex. Die Bindung von A-Komponenten an das Ribosom ist gefolgt von separater Bindung der B-Moleküle. Dann erfolgt eine stabile Konformationsänderung im Ribosom, worauf die Protein-Synthese abgeschaltet wird.
Gemessen an den MHK-Werten besteht keine Kreuzresistenz zwischen Synercid und den β-Laktamantibiotika, Aminoglykosiden, Glykopeptiden, Chinolonen oder Tetrazyklinen.
In vitro Untersuchungen haben gezeigt, dass die Wirkung von Synercid auf S. aureus, welche resistent gegenüber Makroliden, Lincosamin und Typ B Streptograminen (MLSB-C) sind, reduziert ist im Vergleich zur Wirkung auf Isolate ohne diese Resistenz. Gegenüber diesen Stämmen zeigt Synercid keine bakterizide Wirkung und einen geringen postantibiotischen Effekt. Die Mehrheit der MRSA besitzen MLSB-C (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Vorsichtsmassnahmen»).
In vitro Untersuchungen mit Antibiotika, welche gegenüber Pseudomonas aeruginosa oder Enterobacteriaceae wirksam sind, (z.B. Cefotaxim, Ciprofloxacin, Aztreonam oder Gentamycin), haben keine Antagonismen gezeigt.
Im Allgemeinen haben in vitro Kombinationstests mit Glykopeptiden (z.B. Vancomycin), β-Lactamen (z.B. Cefepim, Cefamandol, Ampicillin, Amoxicillin), Chinolonen (z.B. Ciprofloxacin), Tetrazyklinen und Chloramphenicol gegen Enterokokken und Staphylokokken keinen Antagonismus gezeigt. Ebenso wurde kein Antagonismus bei in vitro Kombination von Synercid und Aminoglykosiden gezeigt, ausser in einer in vitro Studie, in welcher Synercid die abtötende Wirkung von Oxacillin und Gentamicin gegen Methicillin-empfindliche S. aureus (ATCC 29213) und von Ampicillin gegen E. faecalis (ATCC 29292) antagonisierte.
Synercid zeigt einen verlängerten post-antibiotischen Effekt. Im neutropenischen «Maus-Oberschenkelabszess-Modell» betrug er für Staphylococcus aureus 10 Stunden und für Streptococcus pneumoniae 9 Stunden, was in vitro Daten an S. aureus und E. faecium von 4-6 Stunden unter analogen Bedingungen bestätigt.
In klinischen Studien wurden selten (1,8%, 6 von 338) Resistenzentwicklungen gegen E. faecium beobachtet.

Präklinische Sicherheitsdaten
In präklinischen Versuchen zur Sicherheitspharmakologie wurden im klinischen Dosisbereich eine sedierende und eine blutdrucksenkende Wirkung von Synercid beobachtet. Zudem wurden beim Hund erhöhte Histaminwerte im Blut gemessen und Hautrötungen beobachtet.
In 3-Monatsversuchen an Affen wurden Erhöhungen von ALAT, ASAT und CPK in allen Dosisgruppen beobachtet.
Sowohl in den präklinischen Studien zur lokalen Verträglichkeit wie auch in den subchronischen Versuchen zeigte Synercid ab einer Konzentration von 1 mg/ml eine reizende Wirkung. Bei wiederholter Anwendung ist mit einer kumulativen Reizwirkung zu rechnen (siehe Rubriken «Vorsichtsmassnahmen», «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Vorbereiten der Lösung»).

Klinische Daten

Nicht kontrollierte Studien

Vancomycin resistente Enterococcus faecium
Es sind Resultate aus 4 nicht-kontrollierten Studien mit Synercid (7,5 mg/kg alle 8 h) zur Behandlung von Vancomycin resistenten Enterococcus faecium verfügbar (N= 1179).
In den prospektiven nicht kontrollierten Studien zeigten sich wegen der Notfallanwendung in den Vancomycin resistenten Enterococcus faecium Studien und wegen der Variabilität in der Datensammlung bei diesen schwer kranken Patienten eine Auswertbarkeit von 34,4%. Die Gesamtwirksamkeitsrate (definiert als klinischer Erfolg und Vernichtung des initialen Pathogens) betrug bei den evaluierbaren Patienten (N= 338) 68%. Die hauptsächlichsten Infektionsorte umfassten den intraabdominalen Bereich, Haut und Hautanhangsorgane und den Harntrakt. In diesen Subgruppen betrug die Wirksamkeitsrate für die evaluierbaren Patienten 61,6% (N= 69), 82,4% (N= 42) und 85,3% (N= 29). Keine spezifische Infektionsorte wurde bei den 267 Patienten mit Bakteriämie identifiziert. In dieser Subgruppe betrug die Wirksamkeitsrate in den auswertbaren Fällen 72,3% (N= 47).
Die meist genannten unerwünschten Reaktionen im vermutetem Zusammenhang mit Synercid betrafen Myalgien und Arthralgien (Siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Gesamtmortalität in den 4 Studien betrug 49,5 bis 54,0%.

Kontrollierte Studien

Komplizierte Infektionen der Haut und der Hautanhangsorgane
Es wurden zwei randomisierte, offen kontrollierte Studien mit Synercid (7,5 mg/kg alle 12 h i.v.) zur Behandlung von komplizierten Infektionen (inklusive Erysipel) der Haut und der Hautanhangsorgane durchgeführt. In einer Studie war die Vergleichssubstanz Oxacillin (2 g alle 6h i.v.) und in der anderen Studie Cefazolin (1 g alle 8h i.v.), in beiden Studien konnte jedoch die Vergleichssubstanz durch Vancomyin (1 g alle 12 h) ersetzt werden, falls als verursachendes Pathogen Methicillin resistente Staphylokokken vermutet oder bestätigt wurde oder falls der Patient allergisch gegenüber Betalaktame war. Der Anteil an Erysipel betrug ca. 30% resp. ca. 50%.
Die Erfolgsrate betrug 68,2% (197/289) für Synercid und 70,7% (193/273) für die Vergleichstherapie. Das meist verursachende Pathogen war S. aureus (59,9% der bakteriologisch evaluierbaren Patienten) und die Erfolgsrate bei S. aureus infizierten Patienten betrug 64,2% (70/109) für die Synercid Gruppe und 72% (72/100) für die Vergleichsgruppe. Bei bakteriämischen Patienten betrug die Erfolgsrate 57,1% (8/14) für Synercid und 57,1% (8/14) für die Vergleichssubstanz.

Nosokomiale Pneumonie
Es wurde eine randomisierte, offen kontrollierte Studie mit Synercid (7,5 mg/kg alle 8 h i.v.) in Kombination mit Aztreonam zur Behandlung der nosokomialen Pneumonie durchgeführt. Die Vergleichssubstanz war Vancomycin (1 g alle 12 h i.v) in Kombination mit Aztreonam.
Die Erfolgsrate betrug 56,3% (49/87) für Synercid und 58,3% (49/84) für die Vergleichssubstanz. Das meist verursachende Pathogen war S. aureus (89% der bakteriologisch evaluierbaren Patienten) und die Erfolgsrate bei S. aureus infizierten Patienten betrug 58% (30/52) für die Synercid Gruppe und 60% (33/55) für die Vergleichsgruppe.

Wirkungsspektrum von Synercid
Für Synercid werden die folgenden Parameter vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) als Empfindlichkeitskriterien (Breakpoints) für schnell wachsende aerobe Mikroorganismen einschliesslich Streptococcus pneumoniae empfohlen:
empfindlich: MHK Â≤1 mg/L
resistent: MHK Â≥4 mg/L

Normalerweise sensible Keime (MHK90 Â≤1,0 µg/ml):

Aerobe grampositive Keime:

Corynebacterium jeikeium

Enterococus faecium * [einschliesslich Van A- (=Vancomycin-resistent und Teicoplanin-resistent) oder Van B-Stämme (=Vancomycin-resistent und Teicoplanin-empfindlich)]

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus * (einschliesslich Methicillin-empfindliche und Methicillin-resistente Stämme)

Staphylococcus capitis

Staphylococus epidermidis * (einschliesslich Methicillin-empfindliche und Methicillin-resistente Stämme)

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Staphylococcus saprophyticus

Staphylococcus simulans

Staphylococcus warneri

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae (einschliesslich Penicillin-empfindliche* und Penicillin-resistente Stämme)

Streptococcus pyogenes und Streptokokken der Viridans-Gruppe

Aerobe gramnegative Keime:

Legionella pneumophila

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Neisseria meningitidis

Neisseria gonorrhoeae

Anaerobe Keime:

Porphyromonas asaccharolytica

Atypische Keime:

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydiae pneumoniae (anhand Gewebekulturen bestimmt)

Mässig sensible Keime (MHK90: 2 µg/ml)

Aerobe grampositive Keime:

Enterococcus hirae

Lactobacillus spp.

Leuconostoc spp.

Streptokokken der Gruppe C und G

Anaerobe Keime:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Resistente Keime (MHK90: Â≥4,0 µg/ml)

Aerobe grampositive Keime:

Enterococcus avium

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus durans

Enterococcus faecalis

Enterococcus gallinarum

Pediococcus spp.

Streptococcus bovis

Aerobe gramnegative Keime:

Acinetobacter spp.

Enterobacteriaceae

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Pseudomonas spp.

Anaerobe Keime:

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

Fusobacterium spp.

Prevotella bivia

Prevotella malaninogenica

Veillonella spp.
* die klinische Wirksamkeit wurde in den zugelassenen Indikationen nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Quinupristin und Dalfopristin in Kombination mit deren Metaboliten wurde anhand eines Bioassays bei gesunden Probanden untersucht, wobei multiple intravenöse Synercid-Infusionen von 60 Minuten Dauer (7,5 mg/kg alle 8 oder 12 Stunden) vorgenommen wurden.
Nach Verabreichung von 2 oder 3× täglich 7,5 mg/kg i.v. wird am 2. Tag der Steady-state erreicht. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) beträgt für Quinupristin und seine Metaboliten 3,20 ± 0,67 µg/ml und für Dalfopristin und seine Metaboliten 7,96 ± 1,30 µg/ml (3× tägliche Applikation).

Distribution
Quinupristin wird zu 55% bis 78%, Dalfopristin zu 11% bis 26% an Plasmaproteine (Albumin und α-1-Glykoprotein) gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist für beide Substanzen ca. 1,0 l/kg.
Die Penetration von unverändertem Quinupristin und Dalfopristin in nicht entzündete Hautblasenflüssigkeit entspricht ungefähr 19% bzw. 11% der entsprechenden Plasmawerte. Liegen Quinupristin und Dalfopristin in Kombination mit ihren Hauptmetaboliten vor, so beträgt die Penetration ca. 40% gegenüber dem Plasmawert.
Die Penetration in andere Gewebe und Körperflüssigkeiten, inkl. Liquor und Lunge ist nicht bekannt.
Radioaktiv markiertes Quinupristin und Dalfopristin penetriert nach 1 Stunde in ex vivo Makrophagen in einem Verhältnis von intra- zu extrazellulärer Konzentration von 60:1 für Quinupristin und 30:1 für Dalfopristin. Eine langsame Freisetzung aus den Makrophagen war nach 5 Stunden sowohl für Quinupristin wie auch für Dalfopristin beendet.

Metabolismus
Nach intravenöser Verabreichung liegen im menschlichen Plasma hauptsächlich Quinupristin und Dalfopristin als aktive Komponenten vor. Beide werden jedoch rasch in verschiedene Metaboliten umgewandelt, zwei konjugierte Metaboliten von Quinupristin (einer davon mit Glutathion und einer mit Cystein) und ein nicht-konjugierter von Dalfopristin (gebildet durch Hydrolyse).
In vitro erfolgt die Umwandlung von Quinupristin und Dalfopristin in ihre aktiven Hauptmetaboliten durch nicht-enzymatische Reaktionen, sie ist nicht abhängig von Cytochrom P450 oder Glutathiontransferase-Aktivität. Hingegen konnte gezeigt werden, dass Synercid die Aktivität des Isoenzyms CYP3A4 hemmt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Synercid und Cyclosporin (orale Einfachdosis), Nifedipin (orale Mehrfachdosis) und Midazolam (i.v. Bolus) führte bei gesunden Probanden zu erhöhten Plasmaspiegeln. Das Cmax wurde um 25, 18 bzw. 14% (Median), die AUC um 63, 44 bzw. 38% (Median) erhöht (siehe «Interaktionen»).

Elimination
Die Clearance von unverändertem Quinupristin und Dalfopristin ist vergleichbar und beträgt 0,7 l/h/kg.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 0,9 h für Quinupristin und 0,75 h für Dalfopristin.
Quinupristin und Dalfopristin sowie deren Metaboliten werden zu 75 bis 77% mit den Faeces ausgeschieden. Die Exkretion mit dem Urin beträgt ca. 15% für Quinupristin und 19% für Dalfopristin. Präklinische Daten von Ratten haben gezeigt, dass ca. 80% der Dosis über die Galle ausgeschieden werden. Es wird angenommen, dass beim Menschen die biliäre Exkretion wahrscheinlich ebenfalls den Hauptausscheidungsweg darstellt.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Quinupristin und Dalfopristin ist bei älteren Patienten unverändert.

Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Quinupristin und Dalfopristin ist unabhängig vom Geschlecht.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei einer Kreatinin-Clearance von 6-28 ml/min. nimmt die AUC von Quinupristin und Dalfopristin in Kombination mit deren Hauptmetaboliten um das 1,4- resp. 1,2-fache zu. Die Plasmaspiegel von Quinupristin und dessen Metaboliten erhöhten sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance.
Da zur Zeit zu wenig Daten über die Anwendung von Synercid bei niereninsuffizienten Patienten vorliegen, ist nicht bekannt, ob eine Dosisanpassung bei diesen Patienten vorgenommen werden muss. Deshalb sollte Synercid bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Die Clearance von Quinupristin, Dalfopristin und deren Metaboliten ist bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse gering. Die AUC von unverändertem Quinupristin und Dalfopristin nimmt ca. um das 1,2- resp. 1,3fache zu.
Infolge des hohen Molekulargewichtes beider Komponenten ist eine Elimination von Synercid durch Hämodialyse unwahrscheinlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die terminale Halbwertszeit von Quinupristin und Dalfopristin nicht verändert. Hingegen ist die AUC von Quinupristin und Dalfopristin mit deren Metaboliten um das 2,8- resp. 1,5-fache höher. Populations-Pharmakokinetik Daten haben gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen der Quinupristin Metaboliten um mehr als das 5-fache erhöht waren, wenn das Gesamtbilirubin das 3-fache des oberen Labornormwertes überschritt.

Patienten mit Übergewicht
Bei übergewichtigen Patienten nimmt die Cmax und die AUC von Quinupristin um das 1,3-fache und die AUC von Dalfopristin um das 1,4-fache zu.

Kinder
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Synercid bei Kindern vor.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Therapie von Infektionen, welche durch sensible grampositive Keime verursacht werden, sofern eine intravenöse Behandlung angezeigt ist und wenn wegen klinischem Versagen, in vitro Resistenz oder klinischer Kontraindikation keine anderen wirksamen Antibiotika zur Verfügung stehen.
Bei vermuteten oder nachgewiesenen Mischinfektionen mit gramnegativen Keimen muss Synercid mit Antibiotika kombiniert werden, die eine Wirkung gegen diese gramnegativen Bakterien aufweisen.
Synercid war in kontrollierten klinischen Studien wirksam bei der Behandlung von komplizierten Infektionen der Haut und der Subkutis und, in Kombination mit Aztreonam, bei nosokomialer Pneumonie. In nicht kontrollierten Studien bei Patienten mit diversen Infektionen mit Vancomycin resistenten E. faecium hatten ca. 50% aller in das Studienprogramm eingeschlossenen Patienten unabhängig von der zugrundeliegenden Krankheit eine befriedigende klinische und bakteriologische Erfolgsrate (siehe «Eigenschaften und Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Synercid soll als zentralvenöse Infusion, verdünnt mit 5%-iger Glukose-Lösung (normalerweise 250 ml), über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden.
Da die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Synercid bei einer i.v.-Verabreichung von weniger als 60 Minuten in klinischen Studien nicht untersucht wurde, müssen kürzere Infusionszeiten vermieden werden.
Die Anwendung von Synercid über eine periphere Vene verursacht lokale unerwünschte Wirkungen, wie z.B. Thrombophlebitis. Deshalb sollte Synercid durch einen Zentralvenenkatheter verabreicht werden. Wenn nötig, kann die Therapie mittels peripherer i.v. Infusion (in diesem Fall muss das Infusionsvolumen mindestens 250 ml betragen, siehe «Vorsichtsmassnahmen») begonnen werden bis ein Zentralvenenkatheter gesetzt ist.

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                    Empfohlenes Dosierungsschema    
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Indikation          Dosis   Dosierungs- mittlere    
                    (mg/kg) Intervall   Behandlungs-
                                        dauer       
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Haut- und           7,5     8 Stunden   7 Tage      
 Weichteil-                                          
Infektionen                                         
Nosokomiale         7,5     8 Stunden   10 Tage     
Pneumonie*                                          
Infektionen verur-  7,5     8 Stunden   **          
sacht durch                                         
Vancomycin-resis-                                   
tente Entero-                                       
coccus faecium                                      
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Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Zur Zeit stehen bei niereninsuffizienten Patienten zu wenig Daten zur Verfügung, um eine Dosisanpassung zu bestimmen. Synercid sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Synercid ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz. In einer Pharmakokinetikstudie mit Patienten mit Child-Pugh A oder B Leberfunktionsstörungen wurde gezeigt, dass im Vergleich zu gesunden Probanden die Plasmaspiegel der Bestandteile von Synercid erhöht und deren Clearance vermindert ist. Möglicherweise ist deshalb eine Dosisreduktion nötig, jedoch können zu diesem Zeitpunkt keine genauen Empfehlungen gemacht werden. Insbesondere existieren keine Informationen welche mögliche Auswirkungen eine Dosisreduktion auf die Wirksamkeit hätte (siehe «Kontraindikationen»‚ «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Übergewicht
Bei Patienten mit Übergewicht ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder
Obwohl Kinder mit Synercid behandelt wurden, ist dessen Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten unter 18 Jahren ungenügend untersucht. Es bestehen deshalb ungenügende Daten um eine Dosisempfehlung bei Kindern abzugeben.

Spezielle Dosierungsanweisung
Die Ampullen sind zur einmaligen Anwendung bestimmt. Die Lösung einer angebrochenen Ampulle soll verworfen werden.
Synercid darf nicht als Bolusinjektion verabreicht, sondern muss durch i.v.-Infusion über 60 Min. appliziert werden.

Vorbereitung und Anwendung der Lösung
Da Synercid keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, muss unter strikt aseptischen Bedingungen gearbeitet werden.
1. Der Ampulle soll langsam 5 ml 5%-ige Glukose-Lösung oder steriles Wasser für Injektionszwecke zugegeben werden.
2. Die Ampulle ist manuell hin und her zu schwenken, bis sich der Inhalt vollständig gelöst hat. Die Ampulle soll dabei nicht geschüttelt werden, um eine zu starke Schaumbildung zu verhindern.
3. Die Lösung sollte für einen Moment stehengelassen werden, damit sich der Schaum auflösen kann. Die Lösung muss klar sein. Die auf diese Weise rekonstituierte Lösung weist eine Konzentration von 100 mg/ml auf. Achtung: Vor der Infusion muss eine weitere Verdünnung erfolgen; die rekonstituierte Lösung muss innerhalb von 30 Minuten weiter verdünnt werden.
4. Je nach Körpergewicht des Patienten, soll die gewünschte Menge Synercid-Lösung zu 250 ml 5%-ige Glukose-Lösung gegeben werden. Für zentrale Katheter-Infusionen kann ein Infusionsvolumen von 100 ml verwendet werden.
5. Die gewünschte Dosis muss durch intravenöse Infusion über 60 Minuten appliziert werden.
Wie für andere Parenteralia sollte die Lösung visuell vor der Applikation auf Partikel überprüft werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Synercid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Synercid oder anderen Streptograminen (z.B. Pristinamycin und Virginiamycin) kontraindiziert.
Synercid ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Vorsichtsmassnahmen
Einige in vitro Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit von Synercid gegenüber Stämmen von S. aureus, welche resistent sind gegen Makrolide, Lincosamide und Typ B Streptogramine (MLSB-C Resistenz), verringert ist im Vergleich zu Isolaten, welche diesen Resistenzmechanismus nicht besitzen. Im Allgemeinen exprimieren die meisten Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) MLSB-­C.
Da in den klinischen Studien kein EKG-Monitoring durchgeführt wurde, sollte Synercid bei Patienten mit einem Risiko für Arrhythmien (z. B. angeborenes QT-Syndrom, Herzhypertrophie, dilatierte Kardiomyopathie, Hypokaliämie, Bradykardie, Hypomagnesiämie und gleichzeitige Verabreichung mit Heilmitteln, welche eine QT-Verlängerung hervorrufen) mit Vorsicht eingesetzt werden.
Synercid ist ein Inhibitor von CYP3A4. Deshalb ist Vorsicht geboten wenn Synercid zusammen mit einem Wirkstoff verabreicht werden soll, der von diesem Enzymsystem metabolisiert wird. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Substrate verabreicht werden, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite, (z.B. Cyclosporin) aufweisen. Unter diesen Umständen soll die gleichzeitige Verabreichung von anderen CYP3A4-Hemmern vermieden werden, ausser wenn eine Überwachung des Wirkstoffspiegels und/oder des Patienten gewährleistet werden kann (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Synercid darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.
Um das Risiko einer venösen Reizung zu verringern, sollte nach Beendigung der Infusion die Vene mit einer 5%-igen Glukoselösung gespült werden. Das Spülen mit 0,9% NaCl-Lösung oder Heparin unmittelbar nach einer Synercid-Infusion wird nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer intravenösen Infusion, die von der empfohlenen Dauer von 60 Minuten abweicht, wurde nicht untersucht.
Episoden von Arthralgie und Myalgie, z.T. schwerwiegende, wurden bei Patienten, welche mit Synercid behandelt wurden, beobachtet. Bei gewissen Patienten können sich die Symptome durch eine Erhöhung des Dosierungsintervalles auf 12 Stunden verbessern. Der Behandlungsabbruch führte zu einem Rückgang der Symptome. Die Ätiologie dieser Myalgien und Arthralgien wird gegenwärtig noch untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Gegenwärtig liegen noch zu wenig Daten bei niereninsuffizienten Patienten vor, um eine Dosisreduktion empfehlen zu können. Synercid soll bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion
Da zur Zeit keine Dosisempfehlung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion gemacht werden kann und weil einige Fälle mit Hyperbilirubinämie oder erhöhten Transaminasen aufgetreten sind, sollte Synercid bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden. Synercid ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.
Während der Therapie kann eine isolierte Hyperbilirubinämie (primär konjugierte) auftreten. Diese wird vermutlich durch eine Kompetition zwischen Synercid und Bilirubin bei der Exkretion ausgelöst.
Zudem sind die Plasmakonzentrationen der Quinupristin-Metaboliten um mehr als das 5-fache erhöht, wenn der Gesamtbilirubinspiegel das 3-fache des oberen Labornormwertes überschreitet. Es ist nicht bekannt, welche Wirkung diese erhöhten Metabolitenspiegel in Bezug auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Synercid haben.
Ein isolierter, geringer Anstieg der Bilirubinwerte ist noch kein Grund, die Therapie abzubrechen. Dieser Entscheid sollte erst nach der Beurteilung des Gesamtzustandes des Patienten gefällt werden.
Wie bei anderen Antibiotika, kann die Anwendung von Synercid zu einer Besiedelung mit nicht-empfindlichen Keimen führen. Die Patienten sollten wiederholt untersucht werden. Sollte während der Therapie eine Superinfektion auftreten, müssen entsprechende Massnahmen ergriffen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
In einer Segment II Studie an Ratten wurden Skelettveränderungen bei Föten beobachtet. Nach hohen Dosen wurden zudem eine Reduktion der fötalen Gewichte und eine verzögerte Verknöcherung beobachtet.
Es liegen keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Synercid soll deshalb in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der Nutzen das potentielle Risiko übersteigt.
Bei Ratten konnte Quinupristin in der Milch nachgewiesen werden. Es ist nicht bekannt, ob Quinupristin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Demzufolge sollte während einer Synercid-Behandlung nicht gestillt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Synercid wurde bei 1099 Patienten in 5 vergleichenden klinischen Studien und bei 1199 Patienten in 4 nicht-vergleichenden Studien untersucht. Die letztere Patientengruppe erhielt Synercid zur Behandlung von grampositiven Infektionen, für welche keine andere Behandlung zur Verfügung stand. Die Patienten in dieser Population waren alle schwer krank mit multiplen Grunderkrankungen und körperlich stark geschwächt.

Unerwünschte Wirkungen aus vergleichenden klinischen Studien
Unerwünschte Wirkungen möglicherweise oder wahrscheinlich bedingt durch Synercid:

Lokal venöse Wirkungen (periphere Anwendung)

Häufig: Entzündung (42,0%), Schmerzen (40,0%), Oedeme (17,3%), Reaktionen an der Injektionsstelle (13,4%).

Gelegentlich: Thrombophlebitis (2,4%).

Systemische Wirkungen

Gelegentlich: Nausea (4,6%), Diarrhoe (2,7%), Erbrechen (2,7%), Hautausschlag (2,5%), Kopfschmerzen (1,6%), Pruritus (1,5%), Schmerzen (1,5%).

Verschiedene Häufigkeit (1% bis 0,1%)
Bauchschmerzen, Infektion, Fieber, potentiell schwere allergische und anaphylaktische Reaktion, Cellulitis, Brustschmerzen, Phlebitis, Blutungen an der Injektionsstelle; Palpitationen, orale Candidosis, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, pseudomembranöse Enterokolitis, Pankreatitis, peripheres Oedem, Gicht, Arthralgie, Myalgie, Myasthenie, Vasodilatation, Parästhesie, Verwirrung, Schwindel, Hypertonie, Arrhythmie, Schlaflosigkeit, Angstgefühle, Beinkrämpfe, Pneumonie, Dyspnoe, Pleuraerguss, Schwitzen, makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, Vaginitis, Harnwegsinfekte, Hämaturie.
In den Vergleichsstudien kam es möglicherweise oder wahrscheinlich bedingt durch Synercid bei 6,1% der Patienten wegen systemischen Reaktionen und bei 10,7% der Patienten wegen lokalen venösen Reaktionen zu einem Therapieabbruch. Die venösen Reaktionen mit einem wahrscheinlichen Kausalzusammenhang wurden nur für diejenigen Patienten zusammengefasst, welche mindestens eine Verabreichung durch eine periphere Vene erhielten. Bei den systemischen Reaktionen waren vorwiegend Hautausschläge (1%), Nausea (0,8%), Erbrechen (0,5%), Pruritus (0,5%) und Schmerzen (0,5%) der Grund für einen Therapieabbruch.

Unerwünschte Wirkungen aus dem «Emergency Use Programm»
Unerwünschte Wirkungen möglicherweise oder wahrscheinlich bedingt durch Synercid:

Häufigkeit Â≥1%:

Lokal venöse Wirkungen
Schmerzen (14,8%), Reaktionen an der Injektionsstelle (11,1%), Oedeme (6,2%), Entzündungen (6,2%) und Blutergüsse (2,5%) (zur Beachtung: aufgrund des klinischen Zustandes wurden diese Patienten frühzeitig mehrheitlich via zentralvenöse Leitungen behandelt).

Systemische Wirkungen
Arthralgie (9,5%), Myalgie (7,3%), Nausea (4,2%), Erbrechen (1,9%), Hautausschlag (1,7%), Schmerzen (1,3%), Asthenie (1,1%) und Arrhythmie (1,0%).

Häufigkeit 0,1-1%:
Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, orale Candidosis, Vaginitis, Hyponaträmie, Myasthenie, Harnwegsinfekte, Phlebitis, Hypotension, Brustschmerzen, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Fieber, Tachykardie, Ikterus, Hepatitis, Pharyngitis, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Schwitzen.
Die gesamthafte Abbruchrate aufgrund der systemischen und venösen unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich durch Synercid bedingt waren, betrug 5,4% resp. 0,7%. Bei den systemischen unerwünschten Wirkungen beendeten die meisten Patienten die Therapie wegen Arthralgien (2,3%) und Myalgien (1,8%).

Labor Veränderungen
In den unkontrollierten Studien wurde unabhängig eines Kausalzusammenhangs mit Synercid eine Zunahme des Gesamt- bzw. konjugierten Bilirubins auf mehr als das Fünffache des oberen Normwerts bei 25% resp. 34,6% der Patienten beobachtet. Dabei hatten 46,5% bzw. 59,0% bereits vor Studienbeginn erhöhte Basiswerte. Zu einem Therapieabruch kam es bei 2,7% der Patienten mit erhöhtem Gesamt-Bilirubin und bei 2,3% mit erhöhtem konjugiertem Bilirubinspiegel.
In den Vergleichsstudien wurde eine Zunahme des Gesamt- bzw. konjugierten Bilirubins auf mehr als das Fünffache des oberen Normwerts bei 0,9% resp. 3,1% der Patienten beobachtet.
In diesen Studien wurde über folgende klinisch relevanten Veränderungen (Inzidenz >1%) berichtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit Synercid stehen:
- Zunahme der eosinophilen Granulozyten, Harnstoff im Blut, γ-Glutamyl-Transferase, Laktose-Dehydrogenase, Kreatinin-Phosphokinase, AST, ALT;
- Abnahme von Hämoglobin, Hämatokrit und Kalium;
- Zunahme oder Abnahme der Thrombozyten.
Ein Fall von schwerer Thrombozytopenie wurde gemeldet.
Die Abbruchrate aufgrund der hämatologischen Veränderungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich einen Kausalzusammenhang mit Synercid aufweisen, betrug 0,5%. Die meisten Therapien wurden wegen erhöhten Werten von AST (0,4%), ALT (0,3%), γ-Glutamyl-Transpeptidase (0,3%), Gesamtbilirubin (0,3%), konjugiertem Bilirubin (0,2%) oder alkalischer Phosphatase (0,2%) abgebrochen.

Emergency Use Programm
In den nicht-vergleichenden Studien kam es infolge veränderter Laborparameter bei 2% der Patienten zu einem Therapieabbruch. Die meisten Patienten brachen die Therapie wegen erhöhten Werten von Gesamtbilirubin (0,9%), alkalischer Phosphatase (0,9%), AST (0,8%), ALT (0,7%), γ-Glutamyl-Transpeptidase (0,6%), konjugiertem Bilirubin (0,5%) oder Lactatdehydrogenase (0,4%) ab.
Mit einer Inzidenz von mehr als 1% (unabhängig vom Kausalzusammenhang) wurden folgende klinisch signifikanten hämatologischen Veränderungen gemeldet:
Zunahme von Harnstoff im Blut, Kreatinin, Eosinophile, γ-Glutamyl-Transpeptidase, alkalische Phosphatase, konjugiertes Bilirubin, Gesamtbilirubin, ALT, Kalium, AST, Laktatdehydrogenase.
Abnahme von Leukozyten, neutrophilen Granulozyten, Hämatokrit, Hämoglobin, Thrombozyten.
Zunahme und Abnahme von Thrombozyten und Kalium.
Ein Fall von Panzytopenie wurde gemeldet.

Interaktionen

In vitro Studien konnten aufzeigen, dass Synercid das Cytochrom P450 3A4-Isoenzym in bedeutendem Masse hemmt.
Gleichzeitige Verabreichung von Synercid mit Cyclosporin (orale Einfachdosis), Nifedipin (orale Mehrfachdosis) und Midazolam (i.v. Bolus) bei gesunden Probanden führte zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Wirkstoffe: Das Cmax wurde um 25, 18 bzw. 14% (Median), die AUC um 63, 44 bzw. 38% (Median) erhöht.
Die gleichzeitige Verabreichung von Synercid mit Tacrolimus erhöhte dessen Talspiegeln um etwa 15%. Aufgrund ungenügender Daten wird somit empfohlen, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Synercid zu Beginn der Kombinationstherapie den Tacrolimus-Spiegel zu bestimmen.
Es wird folglich angenommen, dass die gleichzeitige Anwendung von Synercid mit anderen Therapeutika, welche über das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert werden, erhöhte Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe zur Folge haben können verbunden mit dem Risiko für unerwünschte Wirkungen (siehe «Kontraindikationen», «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Da während den klinischen Studien kein EKG-Monitoring durchgeführt wurde, sollte Synercid mit Vorsicht mit Heilmitteln kombiniert werden, welche eine QT-Verlängerung hervorrufen: Antiarrhythmika (Klasse Ia und III), Neuroleptika, Antidepressiva, gewisse Antibiotika (Antimalariamittel, Fluorochinolone, azol-Antimykotika, Makrolide), gewisse nicht-sedierende Antihistaminika.
Eine leichte Erhöhung des Transaminasespiegels nach gleichzeitiger Gabe von Synercid und Acetaminophen oder anderen Wirkstoffen, welche den intrazellulären Glutathionspiegel senken, wurde beobachtet.

Überdosierung

Es liegen keine Fälle von Überdosierung mit Synercid vor. Patienten, welche eine Überdosis erhalten haben, sollten sorgfältig beobachtet und unterstützend behandelt werden. Synercid wird durch Peritonealdialyse nicht eliminiert. Infolge des hohen Molekulargewichtes beider Komponenten ist es unwahrscheinlich, dass Synercid durch Hämodialyse eliminiert werden kann.

Sonstige Hinweise

Hinweise
Synercid sollte nicht mit NaCl-Lösung verdünnt werden.
Synercid darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden. ausser mit folgenden, bei welchen die Kompatibilität mit Synercid bei gleichzeitiger Verabreichung im Infusionsschlauchsystem geprüft wurde:

Stabilität im Infusionsschlauchsystem von Synercid bei einer Konzentration von 2 mg/ml
Aztreonam 20 mg/ml: 5% Glukose;
Ciprofloxacin 1 mg/ml: 5% Glukose;
Fluconazol 2 mg/ml: unverdünnt verwendet;
Haloperidol 0,2 mg/ml: 5% Glukose;
Metoclopramid 5 mg/ml: 5% Glukose;
Morphinhydrochlorid 1 mg/ml: 5% Glukose;
Kaliumchlorid 40 mmol/L: 5% Glukose.
Sollte Synercid zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht werden, muss jedes Medikament einzeln gemäss seiner empfohlenen Dosierung und Anwendung verabreicht werden.
Bei intermittierender Infusion von Synercid und anderen Therapeutika soll der venöse Zugang vor und nach der Anwendung von Synercid mit 5%-iger Glukoselösung gespült werden.

Haltbarkeit
Im Kühlschrank (2-8° C) aufbewahren.
Da Synercid keine antibakteriellen Konservierungsmittel enthält, muss die rekonstituierte Lösung innerhalb von 30 Minuten weiter verdünnt und die verdünnte Infusionslösung, aufbewahrt bei Raumtemperatur, innerhalb von fünf Stunden verwendet werden und bei Lagerung im Kühlschrank (2- 8° C) innerhalb von 54 Stunden.
Die Infusionslösung darf nicht tiefgefroren werden.
Aufgedrucktes Verfalldatum («EXP») beachten.

IKS-Nummern

54889.

Stand der Information

Juli 2000.
RL88