Eigenschaften/Wirkungen

Synercid ist ein Kombinationspräparat aus Quinupristin (Derivat des Pristinamycin I) und Dalfopristin (Derivat des Pristinamycin IIA) im Verhältnis 3:7.
Quinupristin und Dalfopristin sind zwei semisynthetische Pristinamycinderivate (Gruppe der Streptogramine). Die Einzelsubstanzen zeigen gegenüber grampositiven Keimen eine bakteriostatische Wirkung. In der Kombination als Synercid eingesetzt, entfalten sie eine bakterizide Wirkung gegenüber Makrolid-empfindlichen Staphylokokken und Streptokokken und eine bakteriostatische gegen E. faecium. Zudem weisen auch die Hauptmetaboliten sowohl von Quinupristin wie auch von Dalfopristin in vitro Synergismus mit den Muttersubstanzen auf.
Der Vorgang, wie die A und B Streptogramin Komponenten am bakteriellen Ribosom interagieren, um die bakterielle Proteinsynthese zu hemmen, ist komplex. Die Bindung von A-Komponenten an das Ribosom ist gefolgt von separater Bindung der B-Moleküle. Dann erfolgt eine stabile Konformationsänderung im Ribosom, worauf die Protein-Synthese abgeschaltet wird.
Gemessen an den MHK-Werten besteht keine Kreuzresistenz zwischen Synercid und den β-Laktamantibiotika, Aminoglykosiden, Glykopeptiden, Chinolonen oder Tetrazyklinen.
In vitro Untersuchungen haben gezeigt, dass die Wirkung von Synercid auf S. aureus, welche resistent gegenüber Makroliden, Lincosamin und Typ B Streptograminen (MLSB-C) sind, reduziert ist im Vergleich zur Wirkung auf Isolate ohne diese Resistenz. Gegenüber diesen Stämmen zeigt Synercid keine bakterizide Wirkung und einen geringen postantibiotischen Effekt. Die Mehrheit der MRSA besitzen MLSB-C (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Vorsichtsmassnahmen»).
In vitro Untersuchungen mit Antibiotika, welche gegenüber Pseudomonas aeruginosa oder Enterobacteriaceae wirksam sind, (z.B. Cefotaxim, Ciprofloxacin, Aztreonam oder Gentamycin), haben keine Antagonismen gezeigt.
Im Allgemeinen haben in vitro Kombinationstests mit Glykopeptiden (z.B. Vancomycin), β-Lactamen (z.B. Cefepim, Cefamandol, Ampicillin, Amoxicillin), Chinolonen (z.B. Ciprofloxacin), Tetrazyklinen und Chloramphenicol gegen Enterokokken und Staphylokokken keinen Antagonismus gezeigt. Ebenso wurde kein Antagonismus bei in vitro Kombination von Synercid und Aminoglykosiden gezeigt, ausser in einer in vitro Studie, in welcher Synercid die abtötende Wirkung von Oxacillin und Gentamicin gegen Methicillin-empfindliche S. aureus (ATCC 29213) und von Ampicillin gegen E. faecalis (ATCC 29292) antagonisierte.
Synercid zeigt einen verlängerten post-antibiotischen Effekt. Im neutropenischen «Maus-Oberschenkelabszess-Modell» betrug er für Staphylococcus aureus 10 Stunden und für Streptococcus pneumoniae 9 Stunden, was in vitro Daten an S. aureus und E. faecium von 4-6 Stunden unter analogen Bedingungen bestätigt.
In klinischen Studien wurden selten (1,8%, 6 von 338) Resistenzentwicklungen gegen E. faecium beobachtet.

Präklinische Sicherheitsdaten
In präklinischen Versuchen zur Sicherheitspharmakologie wurden im klinischen Dosisbereich eine sedierende und eine blutdrucksenkende Wirkung von Synercid beobachtet. Zudem wurden beim Hund erhöhte Histaminwerte im Blut gemessen und Hautrötungen beobachtet.
In 3-Monatsversuchen an Affen wurden Erhöhungen von ALAT, ASAT und CPK in allen Dosisgruppen beobachtet.
Sowohl in den präklinischen Studien zur lokalen Verträglichkeit wie auch in den subchronischen Versuchen zeigte Synercid ab einer Konzentration von 1 mg/ml eine reizende Wirkung. Bei wiederholter Anwendung ist mit einer kumulativen Reizwirkung zu rechnen (siehe Rubriken «Vorsichtsmassnahmen», «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Vorbereiten der Lösung»).

Klinische Daten

Nicht kontrollierte Studien

Vancomycin resistente Enterococcus faecium
Es sind Resultate aus 4 nicht-kontrollierten Studien mit Synercid (7,5 mg/kg alle 8 h) zur Behandlung von Vancomycin resistenten Enterococcus faecium verfügbar (N= 1179).
In den prospektiven nicht kontrollierten Studien zeigten sich wegen der Notfallanwendung in den Vancomycin resistenten Enterococcus faecium Studien und wegen der Variabilität in der Datensammlung bei diesen schwer kranken Patienten eine Auswertbarkeit von 34,4%. Die Gesamtwirksamkeitsrate (definiert als klinischer Erfolg und Vernichtung des initialen Pathogens) betrug bei den evaluierbaren Patienten (N= 338) 68%. Die hauptsächlichsten Infektionsorte umfassten den intraabdominalen Bereich, Haut und Hautanhangsorgane und den Harntrakt. In diesen Subgruppen betrug die Wirksamkeitsrate für die evaluierbaren Patienten 61,6% (N= 69), 82,4% (N= 42) und 85,3% (N= 29). Keine spezifische Infektionsorte wurde bei den 267 Patienten mit Bakteriämie identifiziert. In dieser Subgruppe betrug die Wirksamkeitsrate in den auswertbaren Fällen 72,3% (N= 47).
Die meist genannten unerwünschten Reaktionen im vermutetem Zusammenhang mit Synercid betrafen Myalgien und Arthralgien (Siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Gesamtmortalität in den 4 Studien betrug 49,5 bis 54,0%.

Kontrollierte Studien

Komplizierte Infektionen der Haut und der Hautanhangsorgane
Es wurden zwei randomisierte, offen kontrollierte Studien mit Synercid (7,5 mg/kg alle 12 h i.v.) zur Behandlung von komplizierten Infektionen (inklusive Erysipel) der Haut und der Hautanhangsorgane durchgeführt. In einer Studie war die Vergleichssubstanz Oxacillin (2 g alle 6h i.v.) und in der anderen Studie Cefazolin (1 g alle 8h i.v.), in beiden Studien konnte jedoch die Vergleichssubstanz durch Vancomyin (1 g alle 12 h) ersetzt werden, falls als verursachendes Pathogen Methicillin resistente Staphylokokken vermutet oder bestätigt wurde oder falls der Patient allergisch gegenüber Betalaktame war. Der Anteil an Erysipel betrug ca. 30% resp. ca. 50%.
Die Erfolgsrate betrug 68,2% (197/289) für Synercid und 70,7% (193/273) für die Vergleichstherapie. Das meist verursachende Pathogen war S. aureus (59,9% der bakteriologisch evaluierbaren Patienten) und die Erfolgsrate bei S. aureus infizierten Patienten betrug 64,2% (70/109) für die Synercid Gruppe und 72% (72/100) für die Vergleichsgruppe. Bei bakteriämischen Patienten betrug die Erfolgsrate 57,1% (8/14) für Synercid und 57,1% (8/14) für die Vergleichssubstanz.

Nosokomiale Pneumonie
Es wurde eine randomisierte, offen kontrollierte Studie mit Synercid (7,5 mg/kg alle 8 h i.v.) in Kombination mit Aztreonam zur Behandlung der nosokomialen Pneumonie durchgeführt. Die Vergleichssubstanz war Vancomycin (1 g alle 12 h i.v) in Kombination mit Aztreonam.
Die Erfolgsrate betrug 56,3% (49/87) für Synercid und 58,3% (49/84) für die Vergleichssubstanz. Das meist verursachende Pathogen war S. aureus (89% der bakteriologisch evaluierbaren Patienten) und die Erfolgsrate bei S. aureus infizierten Patienten betrug 58% (30/52) für die Synercid Gruppe und 60% (33/55) für die Vergleichsgruppe.

Wirkungsspektrum von Synercid
Für Synercid werden die folgenden Parameter vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) als Empfindlichkeitskriterien (Breakpoints) für schnell wachsende aerobe Mikroorganismen einschliesslich Streptococcus pneumoniae empfohlen:
empfindlich: MHK Â≤1 mg/L
resistent: MHK Â≥4 mg/L

Normalerweise sensible Keime (MHK90 Â≤1,0 µg/ml):

Aerobe grampositive Keime:

Corynebacterium jeikeium

Enterococus faecium * [einschliesslich Van A- (=Vancomycin-resistent und Teicoplanin-resistent) oder Van B-Stämme (=Vancomycin-resistent und Teicoplanin-empfindlich)]

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus * (einschliesslich Methicillin-empfindliche und Methicillin-resistente Stämme)

Staphylococcus capitis

Staphylococus epidermidis * (einschliesslich Methicillin-empfindliche und Methicillin-resistente Stämme)

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Staphylococcus saprophyticus

Staphylococcus simulans

Staphylococcus warneri

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae (einschliesslich Penicillin-empfindliche* und Penicillin-resistente Stämme)

Streptococcus pyogenes und Streptokokken der Viridans-Gruppe

Aerobe gramnegative Keime:

Legionella pneumophila

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Neisseria meningitidis

Neisseria gonorrhoeae

Anaerobe Keime:

Porphyromonas asaccharolytica

Atypische Keime:

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydiae pneumoniae (anhand Gewebekulturen bestimmt)

Mässig sensible Keime (MHK90: 2 µg/ml)

Aerobe grampositive Keime:

Enterococcus hirae

Lactobacillus spp.

Leuconostoc spp.

Streptokokken der Gruppe C und G

Anaerobe Keime:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Resistente Keime (MHK90: Â≥4,0 µg/ml)

Aerobe grampositive Keime:

Enterococcus avium

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus durans

Enterococcus faecalis

Enterococcus gallinarum

Pediococcus spp.

Streptococcus bovis

Aerobe gramnegative Keime:

Acinetobacter spp.

Enterobacteriaceae

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Pseudomonas spp.

Anaerobe Keime:

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

Fusobacterium spp.

Prevotella bivia

Prevotella malaninogenica

Veillonella spp.
* die klinische Wirksamkeit wurde in den zugelassenen Indikationen nachgewiesen.