Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Quinupristin und Dalfopristin in Kombination mit deren Metaboliten wurde anhand eines Bioassays bei gesunden Probanden untersucht, wobei multiple intravenöse Synercid-Infusionen von 60 Minuten Dauer (7,5 mg/kg alle 8 oder 12 Stunden) vorgenommen wurden.
Nach Verabreichung von 2 oder 3× täglich 7,5 mg/kg i.v. wird am 2. Tag der Steady-state erreicht. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) beträgt für Quinupristin und seine Metaboliten 3,20 ± 0,67 µg/ml und für Dalfopristin und seine Metaboliten 7,96 ± 1,30 µg/ml (3× tägliche Applikation).

Distribution
Quinupristin wird zu 55% bis 78%, Dalfopristin zu 11% bis 26% an Plasmaproteine (Albumin und α-1-Glykoprotein) gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist für beide Substanzen ca. 1,0 l/kg.
Die Penetration von unverändertem Quinupristin und Dalfopristin in nicht entzündete Hautblasenflüssigkeit entspricht ungefähr 19% bzw. 11% der entsprechenden Plasmawerte. Liegen Quinupristin und Dalfopristin in Kombination mit ihren Hauptmetaboliten vor, so beträgt die Penetration ca. 40% gegenüber dem Plasmawert.
Die Penetration in andere Gewebe und Körperflüssigkeiten, inkl. Liquor und Lunge ist nicht bekannt.
Radioaktiv markiertes Quinupristin und Dalfopristin penetriert nach 1 Stunde in ex vivo Makrophagen in einem Verhältnis von intra- zu extrazellulärer Konzentration von 60:1 für Quinupristin und 30:1 für Dalfopristin. Eine langsame Freisetzung aus den Makrophagen war nach 5 Stunden sowohl für Quinupristin wie auch für Dalfopristin beendet.

Metabolismus
Nach intravenöser Verabreichung liegen im menschlichen Plasma hauptsächlich Quinupristin und Dalfopristin als aktive Komponenten vor. Beide werden jedoch rasch in verschiedene Metaboliten umgewandelt, zwei konjugierte Metaboliten von Quinupristin (einer davon mit Glutathion und einer mit Cystein) und ein nicht-konjugierter von Dalfopristin (gebildet durch Hydrolyse).
In vitro erfolgt die Umwandlung von Quinupristin und Dalfopristin in ihre aktiven Hauptmetaboliten durch nicht-enzymatische Reaktionen, sie ist nicht abhängig von Cytochrom P450 oder Glutathiontransferase-Aktivität. Hingegen konnte gezeigt werden, dass Synercid die Aktivität des Isoenzyms CYP3A4 hemmt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Synercid und Cyclosporin (orale Einfachdosis), Nifedipin (orale Mehrfachdosis) und Midazolam (i.v. Bolus) führte bei gesunden Probanden zu erhöhten Plasmaspiegeln. Das Cmax wurde um 25, 18 bzw. 14% (Median), die AUC um 63, 44 bzw. 38% (Median) erhöht (siehe «Interaktionen»).

Elimination
Die Clearance von unverändertem Quinupristin und Dalfopristin ist vergleichbar und beträgt 0,7 l/h/kg.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 0,9 h für Quinupristin und 0,75 h für Dalfopristin.
Quinupristin und Dalfopristin sowie deren Metaboliten werden zu 75 bis 77% mit den Faeces ausgeschieden. Die Exkretion mit dem Urin beträgt ca. 15% für Quinupristin und 19% für Dalfopristin. Präklinische Daten von Ratten haben gezeigt, dass ca. 80% der Dosis über die Galle ausgeschieden werden. Es wird angenommen, dass beim Menschen die biliäre Exkretion wahrscheinlich ebenfalls den Hauptausscheidungsweg darstellt.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Quinupristin und Dalfopristin ist bei älteren Patienten unverändert.

Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Quinupristin und Dalfopristin ist unabhängig vom Geschlecht.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei einer Kreatinin-Clearance von 6-28 ml/min. nimmt die AUC von Quinupristin und Dalfopristin in Kombination mit deren Hauptmetaboliten um das 1,4- resp. 1,2-fache zu. Die Plasmaspiegel von Quinupristin und dessen Metaboliten erhöhten sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance.
Da zur Zeit zu wenig Daten über die Anwendung von Synercid bei niereninsuffizienten Patienten vorliegen, ist nicht bekannt, ob eine Dosisanpassung bei diesen Patienten vorgenommen werden muss. Deshalb sollte Synercid bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Die Clearance von Quinupristin, Dalfopristin und deren Metaboliten ist bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse gering. Die AUC von unverändertem Quinupristin und Dalfopristin nimmt ca. um das 1,2- resp. 1,3fache zu.
Infolge des hohen Molekulargewichtes beider Komponenten ist eine Elimination von Synercid durch Hämodialyse unwahrscheinlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die terminale Halbwertszeit von Quinupristin und Dalfopristin nicht verändert. Hingegen ist die AUC von Quinupristin und Dalfopristin mit deren Metaboliten um das 2,8- resp. 1,5-fache höher. Populations-Pharmakokinetik Daten haben gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen der Quinupristin Metaboliten um mehr als das 5-fache erhöht waren, wenn das Gesamtbilirubin das 3-fache des oberen Labornormwertes überschritt.

Patienten mit Übergewicht
Bei übergewichtigen Patienten nimmt die Cmax und die AUC von Quinupristin um das 1,3-fache und die AUC von Dalfopristin um das 1,4-fache zu.

Kinder
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Synercid bei Kindern vor.