AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Efavirenz.

Hilfsstoffe

Kapseln: Natriumlaurylsulfat, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat, und Natrium-Stärke-Glykolat. Als Hilfsstoffe enthält die Kapselhülle: Gelatine, Natrium Laurylsulfat, Titandioxid (E 171) für die 50 mg und 100 mg Kapseln bzw. gelbes Eisenoxid (E 172) für die 50 mg und 200 mg Kapsel, gegebenenfalls auch Silikondioxid. Farbstoffe des Kapselaufdrucks: Cochenille (E 120), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171).

Filmtabletten: Tablettenkern: Croscarmellosenatrium, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat, Hydroxypropylcellulose, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat. Der Filmüberzug enthält als Hilfsstoffe: Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Macrogol 400 und gelbes Eisenoxid (E 172). Farbstoffe des Tablettenaufdrucks: Hypromellose (E 464), Propylenglykol, Cochenille (E 120), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171).

Lösung zum Einnehmen: mittelkettige Triglyzeride; Conservans: Benzoesäure (E 210) und Aromatica: Erdbeer-/Pfefferminzaroma.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 50 mg, 100 mg und 200 mg.Filmtabletten zu 600 mg.Lösung zum Einnehmen zu 30 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Stocrin ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei HIV-1 infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahren, die eine antiretrovirale Therapie benötigen. Die Stocrin Lösung ist nur geeignet für Kinder und solche Jugendliche, die Kapseln nicht schlucken können.

Dosierung/Anwendung

Stocrin darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten eingesetzt werden (siehe Interaktionen).

Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis von Stocrin in Kombination mit einem Proteasehemmer und/oder Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) beträgt 600 mg (Kapseln oder Filmtabletten) oder 24 ml Lösung einmal täglich.
Stocrin Kapseln und Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Stocrin Lösung sollte auf nüchternen Magen eingenommen werden.
Zur Verbesserung der Verträglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf das Nervensystem wird empfohlen, in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung Stocrin erst unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Dasselbe gilt für Patienten, bei denen solche Nebenwirkungen weiterbestehen (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Kinder und Jugendliche (bis zu 17 Jahren): Die empfohlene Dosis für Stocrin in Kombination mit einem Proteasehemmer und/oder Nukleosidanaloga bei bis zu 17jährigen Patienten ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Stocrin Kapseln oder Filmtabletten dürfen nur denjenigen Kindern verabreicht werden, die die Kapseln oder Filmtabletten zu schlucken vermögen. Stocrin Kapseln und Filmtabletten können nach Wunsch mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Bezüglich des Einsatzes von Stocrin bei Kindern unter 3 Jahren bzw. mit einem Körpergewicht von weniger als 13 kg liegen keine Erfahrungen vor.

Tabelle 1

Tägliche Einzeldosis für Kinder

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              Stocrin   Stocrin Stocrin Lösung      
              Kapseln   Film-   (30 mg/ml)          
                        tab-                        
                        letten                      
              Dosis     Dosis   Dosis               
              (mg)      (mg)    (ml)                
----------------------------------------------------
Körper-                         Kinder    Erwachsene
gewicht kg                      3 bis     und Kinder
                                <5 Jahre  5 Jahre   
                                          oder älter
----------------------------------------------------
13 bis <15    200       -       12        9         
15 bis <20    250       -       13        10        
20 bis <25    300       -       15        12        
25 bis <32,5  350       -       -         15        
32,5 bis <40  400       -       -         17        
Â≥40           600       600     -         24       
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Spezielle Dosierungsanweisungen
Wegen ungenügender Anzahl von älteren Patienten war eine Auswertung der Wirksamkeit bei älteren gegenüber jüngeren Patienten nicht möglich.
Stocrin Filmtabletten sind für Kinder mit einem Körpergewicht unter 40 kg nicht geeignet, für diese Patienten stehen Stocrin Lösung und Kapseln zur Verfügung.
Bezüglich der Anwendung von Stocrin bei Kindern unter 3 Jahren bzw. unter 13 kg Körpergewicht liegen keine Studien vor. Es gibt Hinweise, dass Efavirenz bei Kleinkindern eine andere Pharmakokinetik haben könnte. Aus diesem Grund sollte die Lösung nicht an Kinder unter 3 Jahren verabreicht werden.
Stocrin sollte bei chronisch leberkranken Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung nötig.

Kontraindikationen

Stocrin ist kontraindiziert bei Patienten mit klinisch relevanter Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates.
Stocrin sollte nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam oder Triazolam eingesetzt werden, da Efavirenz mit diesen Substanzen um CYP3A4 konkurriert und dadurch der Metabolismus dieser Medikamente gehemmt werden kann. Dies kann zu lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen führen (z.B. Herzrhythmusstörungen, langanhaltende Sedation oder Atemdepression) (siehe Interaktionen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Stocrin darf weder als Monotherapie zur HIV-Infektionsbehandlung, noch als einzige Zusatztherapie zu einem erfolglosen antiretroviralen Behandlungsschema eingesetzt werden. Eine Therapie mit Stocrin sollte immer in Kombination mit einem bzw. mehreren neuen antiretroviralen Wirkstoffen begonnen werden, mit denen der Patient noch nie behandelt wurde. Bei der Wahl des (der) neuen antiretroviralen Medikament(e)s zur Kombinationstherapie mit Stocrin sollte das potentielle Risiko einer Kreuzresistenz in Betracht gezogen werden. Resistente Virenstämme treten bei einer Monotherapie mit Stocrin schnell auf.
Bei der Verschreibung von Präparaten in Kombination mit Stocrin ist stets die entsprechende Fachinformation zu beachten. Die Kombination von Stocrin mit Saquinavir und/oder Ritonavir kann nicht empfohlen werden (siehe auch Interaktionen).
Während der Behandlung mit Stocrin wird von der gleichzeitigen Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten (vgl. Interaktionen).
Wird eine Kombinationstherapie aufgrund einer vermuteten Unverträglichkeit abgebrochen, dann sollte gleichzeitig Abbruch sämtlicher antiretroviraler Medikamente dringend erwogen werden. Die Wiedereinnahme der antiretroviralen Präparate sollte nach Abklingen der Unverträglichkeitssymptome gleichzeitig erfolgen. Von einer intermittierenden Monotherapie mit darauffolgender sequentieller Wiederaufnahme der antiretroviralen Behandlung wird abgeraten, da dies die Selektion behandlungsresistenter Viren begünstigen würde.

Schwangerschaft: Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe Schwangerschaft/Stillzeit); demnach sollten Frauen, die Stocrin einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollten stets Barrieremethoden (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Interaktionen).

Hautausschläge: Beim Auftreten von Hautausschlägen kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit schweren Hautausschlägen, welche mit Bläschen- oder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergehen, sollte die Behandlung mit Stocrin abgebrochen werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Leberenzyme: Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Hepatitis B oder C in der Anamnese und bei solchen, die Medikamente assoziiert mit Lebertoxizität einnehmen, ist eine Überwachung der Leberwerte angezeigt. Bei Patienten mit andauernd hohen, im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5fach erhöhten Transaminasewerten sollte das potentielle Risiko einer signifikanten Lebertoxizität gegenüber dem zu erwartenden Nutzen einer fortgesetzten antiretroviralen Therapie abgewogen werden (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen ist limitiert, deshalb sollte Stocrin bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Cholesterin: Bei Patienten unter Stocrin sollte eine Überwachung der Cholesterinwerte in Betracht gezogen werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Interaktionen

Efavirenz induziert das Cytochrom CYP3A4. Andere Substanzen, die Substrate dieses Isoenzyms sind, können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Stocrin erniedrigte Plasmakonzentrationen aufweisen.

Gleichzeitige Gabe von antiretroviralen Medikamenten

Proteasehemmer

Indinavir: Bei gleichzeitiger Gabe von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Stocrin nahmen als Folge der Enzyminduktion die AUC und die Cmax von Indinavir um rund 31% resp. 16% ab. Der Effekt der metabolischen Induktion durch Efavirenz wird durch höhere Dosen von Indinavir kompensiert. Deshalb sollte bei einer gemeinsamen Gabe von Stocrin und Indinavir die Indinavirdosis von 800 mg alle 8 Stunden auf 1000 mg alle 8 Stunden erhöht werden. Eine Dosisanpassung von Stocrin bei gleichzeitiger Gabe mit Indinavir ist nicht notwendig.

Nelfinavir: Die AUC und die Cmax für Nelfinavir steigen bei gleichzeitiger Gabe mit Stocrin um 20% resp. 21% an. Die Kombination war allgemein gut verträglich; eine Dosisanpassung bei kombinierter Verabreichung mit Stocrin ist nicht nötig.

Ritonavir: Die Kombination Stocrin 600 mg (1mal täglich vor dem Schlafengehen) und Ritonavir 500 mg (alle 12 Stunden) wurde bei nichtinfizierten Probanden getestet; dabei erwies sich diese Kombination als eher schlecht verträglich und war von einer höheren Rate von unerwünschten klinischen Wirkungen (z.B. Benommenheit, Übelkeit, Parästhesien) und abnormalen Laborwerten (Anstieg der Leberenzyme) begleitet. Die Kombination von Stocrin und/oder Ritonavir wird im allgemeinen nicht empfohlen. Wenn diese Kombination verwendet wird, ist eine Überwachung der Leberenzyme angezeigt.

Saquinavir: Nach kombinierter Gabe von Stocrin mit Saquinavir (1200 mg 3mal täglich, als Soft-Gel Kapseln) nahmen die AUC und die Cmax von Saquinavir um 62% resp. 45-50% ab. Die Anwendung von Stocrin in Kombination mit Saquinavir ist nicht zu empfehlen.

Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)
Studien über die Interaktion zwischen Efavirenz und der Kombination von Zidovudin und Lamivudin wurden bei HIV-infizierten Patienten durchgeführt. Dabei wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen verzeichnet. Spezifische Interaktions-Studien von Stocrin mit anderen NRTIs wurden nicht durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da die NRTIs und Efavirenz über unterschiedliche Wege metabolisiert werden und daher eine Kompetition um gemeinsame Enzyme unwahrscheinlich ist.

Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)
Bezüglich einer kombinierten Anwendung von Stocrin mit anderen NNRTIs existieren keine Studien und das Potential für pharmakokinetische und -dynamische Wechselwirkungen ist somit unbekannt.

Antibiotika

Rifamycine: Rifampicin senkte bei nichtinfizierten Probanden die AUC für Efavirenz um 26% und dessen Cmax um 20%. Die Stocrin Dosis sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin auf 800 mg täglich erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe mit Stocrin wird keine Dosisanpassung von Rifampicin empfohlen. Über eine Kombination von Rifabutin mit Stocrin liegt keine Studie vor.

Makrolide

Azithromycin: Die Verabreichung einer Einzeldosis Azithromycin gleichzeitig mit Mehrfachgaben von Stocrin an nichtinfizierte Probanden bewirkte keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen. Bei kombinierter Gabe von Azithromycin mit Stocrin ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Clarithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Stocrin 400 mg 1mal täglich mit Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Effekt von Efavirenz auf die Pharmakokinetik von Clarithromycin. Die AUC und die Cmax von Clarithromycin sanken bei kombinierter Gabe mit Stocrin um 39% resp. 26%, während für den hydroxilierten Clarithromycin-Metaboliten die AUC und die Cmax um 34% resp. 49% anstiegen. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Clarithromycin-Plasmakonzentrationen ist noch unbekannt. Bei nichtinfizierten Probanden entwickelten 46% unter Stocrin und Clarithromycin einen Hautausschlag. Eine Dosisanpassung von Stocrin in Kombination mit Clarithromycin wird nicht empfohlen. Eine Alternative zu Clarithromycin sollte erwogen werden.
Studien über eine Kombination von Stocrin mit anderen Makroliden, wie z.B. Erythromycin, wurden nicht durchgeführt.

Antimykotika
Bei Komedikation von Fluconazol und Stocrin bei nichtinfizierten Probanden wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Die möglichen Wechselwirkungen zwischen Stocrin und anderen Imidazol- und Triazol-Antimykotika, wie z.B. Itraconazol und Ketoconazol, wurden nicht untersucht.

Hypericum-Extrakte
Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Es ist möglich, dass Hypericum-Extrakte zur Senkung der Plasmaspiegel anderer über CYP3A4 metabolisierter Proteasehemmer bzw. nicht nukleosider RT-Hemmer führen, und es dadurch zu einem Verlust der anti-viralen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung kommen kann. Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder nicht nukleosiden RT-Hemmern wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten.

Weitere Interaktionen

Antacida/Famotidin: Die Resorption von Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wird weder durch Aluminium-/Magnesium-Hydroxid noch durch Famotidin beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass eine Änderung des gastrischen pH-Wertes durch andere Medikamente die Resorption von Efavirenz nicht beeinflussen dürfte.

Orale Kontrazeptiva: Von den oralen Kontrazeptiva wurde lediglich die Ethinyl-Oestradiol-Komponente untersucht. Efavirenz erhöhte nach einer Einzelgabe von Ethinyl-Oestradiol dessen AUC um 37%. Die Cmax des Ethinyl-Oestradiols änderte sich nicht signifikant. Die klinische Bedeutung solcher Effekte ist noch unbekannt. Weder der Cmax- noch der AUC-Wert von Efavirenz wurden durch Ethinyl-Oestradiol beeinflusst. Da die potentielle Wechselwirkung zwischen Efavirenz und oralen Kontrazeptiva noch unvollständig charakterisiert ist, sollte zusätzlich zu den oralen Kontrazeptiva eine zuverlässige Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden.

Methadon: In einer Studie mit HIV-infizierten Drogenabhängigen ergab die gleichzeitige Gabe von Efavirenz und Methadon niedrigere Plasmaspiegel von Methadon mit Anzeichen für Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugserscheinungen zu kompensieren. Die Patienten sollten auf Entzugserscheinungen hin beobachtet werden und ihre Methadondosis so erhöht werden, dass diese verschwinden.

Schwangerschaft/Stillzeit

In einer fortlaufenden toxikologischen Studie bei mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen sind bei 3 von 20 Foeten/Neugeborenen Missbildungen festgestellt worden. Trächtige Affen wurden mit einer Tagesdosis von 60 mg/kg behandelt, mit welcher gleiche Plasmakonzentrationen erreicht wurden wie beim Menschen durch die tägliche Gabe von 600 mg. Anenzephalie und einseitige Anophthalmie wurde an einem Foetus, Mikroophthalmie an einem zweiten, und eine Gaumenspalte an einem dritten Foetus beobachtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Über die Sicherheit dieses Medikaments bei schwangeren Frauen liegen keine Studien vor. Efavirenz sollte in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus übersteigt.
Das Arzneimittel beeinträchtigt möglicherweise die Wirkung oraler Kontrazeptiva. Deshalb sollten zuverlässige Verhütungsmethoden verwendet werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Bei mit Efavirenz behandelten Ratten wurden keine foetalen Missbildungen beobachtet; bei Tagesdosen von 200 mg/kg wurde jedoch eine erhöhte foetale Resorption beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen und AUC-Werte bei trächtigen Ratten unter der obengenannten Efavirenzdosis entsprachen den Werten beim Menschen unter täglicher Einzeldosis von 600 mg. Bei trächtigen Kaninchen war Efavirenz bei einer täglichen Dosierung von 75 mg/kg weder teratogen noch embryotoxisch. Mit der verwendeten Dosierung wurden Plasmaspiegel entsprechend einer Dosis von 600 mg/Tag bei Erwachsenen und etwa halb so hohe AUC-Werte erreicht.
Efavirenz passiert nachweislich die Plazentaschranke bei Ratten, Kaninchen und Cynomolgus-Affen. Bei diesen Tierarten entsprachen die foetalen Efavirenzblutspiegel den im mütterlichen Blut gemessenen Werten.

Stillende Mütter: Studien bei Ratten weisen darauf hin, dass Efavirenz in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen das Medikament über die Muttermilch ausgeschieden wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Spezifische Studien bezüglich der Auswirkungen von Stocrin auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, sind nicht durchgeführt worden. Mögliche Effekte von Stocrin sind Benommenheit, Konzentrationsschwäche und/oder Schläfrigkeit. Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten solcher Symptome auf das Autofahren und sonstige risikoverbundene Tätigkeiten, wie das Bedienen von Maschinen, zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Stocrin wurde bei über 2000 Patienten in klinischen Studien getestet. Bei 413 Patienten, welche Stocrin 600 mg täglich in Kombination mit Proteasehemmern und/oder NRTIs in kontrollierten klinischen Studien erhielten, wurden am häufigsten folgende behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen mindestens mässigen Schweregrades gemeldet: Hautausschlag (13,1%), Übelkeit (10,4%), Benommenheit (9,2%), Durchfall (6,8%), Kopfschmerzen (6,3%), Schlaflosigkeit (6,1%), Müdigkeit (5,6%), Konzentrationsschwäche (5,3%).
In einer klinischen Studie mit 57 Kindern waren die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen im allgemeinen gleich wie bei erwachsenen Patienten, mit der Ausnahme einer höheren Inzidenz von Hautausschlägen bei Kindern (35%). Weitere unerwünschte Wirkungen aus Postmarketing Erfahrung sind Neurosen, paranoide Reaktion, Konvulsionen und verschwommenes Sehen.

Hautausschlag: In klinischen Studien traten bei insgesamt 28% der Patienten unter Stocrin 600 mg/d Hautausschläge auf, gegenüber 18% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Stocrin behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Schwere Formen von Hautausschlag traten bei 0,7% der Patienten unter Stocrin auf, 1,7% brachen aufgrund eines Hautausschlags die Behandlung ab. Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson Syndrom bei über 2000 mit Stocrin behandelten Patienten belief sich auf 0,14%.
Bei den Hautausschlägen handelt es sich gewöhnlich um leichte bis mässige makulopapuläre Exantheme, welche in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Stocrin auftreten. Bei den meisten Patienten klingt der Hautausschlag unter fortgesetzter Behandlung mit Stocrin innerhalb von einem Monat wieder ab. Die Therapie mit Stocrin kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Hautausschlags das Medikament abgesetzt haben, erneut aufgenommen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Stocrin wird der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Erfahrungen mit dem Einsatz von Stocrin nach Abbruch einer Therapie mit anderen nichtnukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs) sind limitiert. Bisher sind neunzehn Patienten, die wegen Hautausschlag eine Therapie mit Nevirapin abgebrochen hatten, mit Stocrin behandelt worden. Von diesen Patienten entwickelten neun einen leichten bis mässigen Hautausschlag nach Therapiebeginn mit Stocrin; zwei brachen die Behandlung ab. Hautauschläge wurden bei 20 von 57 Kindern (35%) unter Stocrin beobachtet, darunter 2 schwere Fälle (4%). Eine vorbeugende Behandlung mit einem geeigneten Antihistaminikum vor Beginn einer Therapie mit Stocrin bei Kindern kann in Betracht gezogen werden.

Nervensystembedingte Symptome: Symptome wie Benommenheit, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche, abnormales Träumen u.a.m. sind von Patienten im Rahmen von klinischen Studien mit Stocrin 600 mg/Tag häufig gemeldet worden. Diese treten gewöhnlich innerhalb der ersten 1-2 Tage der Therapie auf und klingen im allgemeinen nach den ersten 2-4 Wochen wieder ab. Diese Symptome werden besser toleriert, wenn die Einnahme vor dem Schlafengehen erfolgt; in den ersten Wochen der Behandlung und bei Patienten, bei denen solche unerwünschten Wirkungen weiterbestehen, wird daher empfohlen, Stocrin erst unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen (siehe Dosierung/Anwendung). Eine Reduktion oder eine Aufteilung der Tagesdosis in mehrere Gaben hat keinen zusätzlichen Nutzen bewiesen und ist nicht zu empfehlen.

Laborbefunde

Leberenzymwerte: Bei 2% von 391 mit 600 mg Stocrin behandelten Patienten und bei 3% von 283 Patienten in den Kontrollgruppen wurden im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5fach erhöhte AST-Werte verzeichnet. Über 5fach erhöhte Werte im Vergleich zur oberen Normalgrenze wurden ebenfalls für ALT beobachtet, und zwar bei 3% der mit Stocrin 600 mg behandelten Patienten gegenüber 2% der Patienten in den Kontrollgruppen. Bei 53 mit 600 mg Stocrin behandelten, Hepatitis B und/oder C seropositiven Patienten wiesen 6% AST-Werte und 13% ALT-Werte dieser Grössenordnung auf. Erhöhte GGT-Werte bei vereinzelten Patienten unter Stocrin beruhen wahrscheinlich auf einer nicht hepatotoxisch bedingten Enzyminduktion (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Lipide: Bei einigen nichtinfizierten Probanden, die Stocrin erhielten, wurden um 10-20% erhöhte Gesamtcholesterinwerte verzeichnet. Mässige Erhöhungen von Serumtriglyzerid- und Cholesterin-Werten wurden ebenfalls bei mit Stocrin behandelten Patienten beobachtet; die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist jedoch weiterhin unbekannt. Die Wirkung von Stocrin auf das Gesamt-­, LDL-, und HDL-Cholesterol bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Stocrin ist nicht dokumentiert (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Überdosierung

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Stocrin eingenommen hatten, berichteten über verstärkt auftretende neurologische Symptome. Ein Patient erlitt unwillkürliche Muskelkontraktionen.
Zur Behandlung einer Überdosierung mit Stocrin empfehlen sich allgemeine Unterstützungsmassnahmen mit gleichzeitiger Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Zur Beseitigung von nicht absorbiertem Medikament kann Aktivkohle verabreicht werden. Ein spezifisches Gegenmittel gegen überdosiertes Stocrin existiert nicht. Da Efavirenz sehr stark an Plasmaproteine gebunden ist, eignet sich die Hämodialyse nicht, um die Substanz aus dem Blut zu entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AG03

Wirkungsmechanismus
Efavirenz ist ein HIV-1-spezifischer, nichtnukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI). Efavirenz ist ein nicht kompetitiver Inhibitor der HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT) ohne signifikanten hemmenden Effekt gegenüber der HIV-2-RT oder den DNA-Polymerasen der Wirtszelle (α, β, γ oder δ-DNA-Polymerase).

Mikrobiologie
Die für eine 90 bis 95%-ige Hemmung der Wildtyp- oder Zidovudin-resistenten Isolaten aus Labor und Klinik benötigte Konzentration liegt zwischen 1,7 bis 25 nM bei lymphoblastoiden Zelllinien, peripheren mononukleären Leukozyten (PBMCs) und Makrophagen-/Monozytenkulturen.

Resistenz
In Zellkulturen wurde Resistenz gegen Efavirenz bei folgenden Einzelsubstitutionen der Reversen Transkriptase gefunden: L100I (Leucin-Isoleucin Austausch an Position 100, 17- bis 22-fache Resistenz) und K103N (Lysin-Asparagin Austausch an Position 103, 18- bis 33-fache Resistenz). Über einen mehr als 100-fachen Sensitivitätsverlust wurde bei HIV-Varianten berichtet, welche die K103N-Mutation und zusätzliche Mutationen in der Reversen Transkriptase aufwiesen.
K103N war die häufigste Substitution bei Virus-Isolaten von Patienten mit Rebound. Substitutionen an RT-Position 100, 101, 108, 138, 188 bzw. 190 wurden ebenfalls beobachtet, kamen jedoch oft nur in Verbindung mit K103N vor. Bei Isolaten vor der Efavirenz-Behandlung wurde keine K103N-Mutation nachgewiesen.

Kreuzresistenz
Das in Zellkulturen ermittelte Kreuzresistenz-Profil von Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin ergab, dass die K103N-Substitution zu einem Sensibilitätsverlust gegenüber allen drei NNRTIs führte.
Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist, aufgrund der unterschiedlichen Zielenzyme für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs (Nukleosid-analog Reverse-Transkriptase-Hemmer) als niedrig anzusehen, weil sowohl verschiedene Bindestellen am Zielenzym, als auch verschiedene Wirkmechanismen vorliegen.

Pharmakokinetik

Die Daten wurden, wo nicht speziell erwähnt, für Kapseln erhoben.

Absorption
Nach oraler Einzelgabe von 100 mg- bis 1600 mg-Einzeldosen an gesunden Probanden wurden für Efavirenz maximale Plasmawerte von 1,6-9,1 µM innerhalb von 5 Stunden erreicht. Ein dosisbezogener Anstieg der Cmax- und AUC-Werte wurde im Dosisbereich bis maximal 1600 mg festgestellt; der Anstieg war dosis-unter-proportional, was wohl darauf beruht, dass bei Verabreichung höherer Dosen die Resorptionsrate sinkt. Auch nach Mehrfachgaben blieb die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Maximalwerte (3-5 Stunden) unverändert; Steady-State-Konzentrationen im Plasma wurden nach 6-7 Tagen erreicht.
Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State verliefen die Mittelwerte von Cmax, Cmin und AUC bei einer täglichen Gabe von 200 mg, 400 mg und 600 mg linear zur Tagesdosis. Bei den mit Stocrin behandelten Patienten (600 mg 1mal täglich) betrug der Steady-State-Wert für Cmax 12,9 µM, für Cmin 5,6 µM und für AUC 184 µM · h.
Bei nichtinfizierten Probanden lagen die Cmax und AUC einer 240 mg Dosis der Lösung bei 78% bzw. 97% der Werte, die nach Einnahme einer 200 mg Kapsel gemessen wurden.

Einfluss der Nahrungsaufnahme: Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis 600mg Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden war nach Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt oder normaler Zusammensetzung um 24% respektive 22% höher im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Stocrin Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, Stocrin Lösung nur auf nüchternen Magen.

Distribution
Efavirenz wird sehr stark (zu ca. 99,5-99,75%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Bei HIV-1-infizierten, während mindestens 1 Monat 1mal täglich mit 200 bis 600 mg Stocrin behandelten Patienten (N= 9) betrug die Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 0,26 bis 1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Im Verhältnis liegt dieser Prozentsatz ungefähr 3mal höher als jener der ungebundenen (freien) Efavirenz-Fraktion im Plasma.

Metabolismus
Studien beim Menschen und in vitro-Studien mit menschlichen Leber-Mikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend über das Cytochrom P450-System metabolisiert wird. Die entstehenden hydroxilierten Metaboliten werden anschliessend glukuronidiert. Diese Metaboliten sind gegenüber HIV-1 praktisch inaktiv. Die in vitro-Studien deuten darauf hin, dass für die Metabolisierung von Efavirenz hauptsächlich die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2B6 zuständig sind. Die P450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 werden durch Efavirenz gehemmt. In vitro zeigte Efavirenz keine hemmende Wirkung gegenüber CYP2E1 und hemmte CYP2D6 und CYP1A2 erst ab Konzentrationen, die über den erreichten klinischen Werten lagen.
Efavirenz induziert nachweislich P450-Enzyme (vor allem CYP3A4) und setzt somit seine eigene Metabolisierung in Gang. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch tägliche Mehrfachgaben von 200-400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22-42% geringer als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40-55 Stunden gegenüber 52-76 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis). Efavirenz wird zu den inaktiven Metaboliten 8 OH-Efavirenz und deren Glucuronid umgewandelt.

Elimination
Efavirenz hat eine relativ lange terminale Halbwertszeit; diese beträgt für Einzeldosen 52-76 Stunden und für Mehrfachdosen 40-55 Stunden. Efavirenz wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Rund 14-34% einer radioaktiv markierten Efavirenzdosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Efavirenz weniger als 1% darstellte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pharmakokinetik bei Kindern: Bei 48 Kindern (von 3-17 Jahren), die eine (nach Körpergrösse mittels Körpergewicht umgerechnete, bei Erwachsenen 600 mg entsprechende) Dosis Stocrin erhielten, betrug der Steady-State-Wert für Cmax 14,2 µM, für Cmin 5,6 µM und für AUC 218 µM · h. Die Pharmakokinetik bei Kindern war ähnlich derjenigen bei erwachsenen Patienten. Bei 17 pädiatrischen Patienten, die bezogen auf ihre Körpergrösse eine der 600 mg Dosis für Erwachsene äquivalente Dosis der Lösung erhielten, lag Cmax im Steady-State bei 11,8 µM, Cmin im Steady-State bei 5,2 µM und die AUC bei 188 µM · h.

Einfluss von Geschlecht, Rasse, Lebensalter: Die Pharmakokinetik von Efavirenz scheint bei den untersuchten männlichen und weiblichen Patienten sowie zwischen Rassen ähnlich zu sein.
Bei älteren Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Da Efavirenz extensiv über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung in der Behandlung von chronisch leberkranken Patienten noch limitiert ist, sollte Stocrin bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
Über die Pharmakokinetik von Efavirenz bei niereninsuffizienten Patienten liegen keine Studien vor. Da jedoch weniger als 1% einer Efavirenzdosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, dürften die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz minimal sein.

Präklinische Daten

Keine Angaben.

Sonstige Hinweise

Interaktion mit Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an die Cannabinoid-Rezeptoren. Es ist über falschpositive Urin-Cannabinoid-Testergebnisse bei nichtinfizierten Probanden unter Stocrin berichtet worden. Falschpositive Testergebnisse gab es bisher nur mit dem CEDIA DAU Multi-Level THC Test, welcher zum Screening verwendet wird, und nicht mit anderen erprobten, z.B. zur Bestätigung positiver Befunde eingesetzter Cannabinoid-Tests.

Haltbarkeit
Stocrin Kapseln sollten bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden (15-30°C).
Stocrin Filmtabletten sollten bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden (15-30 °C).
Stocrin Lösung sollte bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden (15-30 °C). Die Lösung ist nach dem ersten Öffnen maximal 1 Monat verwendbar.
Bitte Verfalldatum beachten, nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwenden.
Das Medikament muss für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.

Zulassungsvermerk

54908, 55779, 56000 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD, Merck Sharp & Dohme-Chibret AG, Schaffhauserstrasse 136, 8152 Glattbrugg.

Stand der Information

Januar 2002.
SPC-STO-C-052001/CH-20020611