ZusammensetzungWirkstoff: Etoposidum.
Hilfsstoffe: Acidum citricum anhydricum; Polysorbatum 80; Macrogolum 300; Conserv.: Alcohol benzylicus 30 mg; Ethanolum 240 mg ad solutionem pro 1 ml.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitInfusionskonzentrat in Stechampullen zu 100 mg/5 ml, 500 mg/25 ml und 1000 mg/50 ml.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenIn Kombination mit anderen Zytostatika oder als Monotherapie bei akuter myeloischer Leukämie, Morbus Hodgkin, Nicht-Hodgkin-Lymphomen in fortgeschrittenen Stadien, kleinzelligem Lungenkarzinom, Keimzelltumoren; in Reserveschemata bei einer Reihe anderer Malignome wie Chorionkarzinom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.
Dosierung/AnwendungEtoposide Pharmintraco soll nur unter der Kontrolle eines erfahrenen Onkologen/Hämatologen verwendet werden.
Etoposide Pharmintraco wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion i.a. über 30–60 Minuten verabreicht. Etoposid Sandoz soll nicht als intravenöse Injektion im Bolus verabreicht werden. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Die Dosis hängt von der Indikation, dem Therapieschema und der individuellen Pharmakokinetik ab. Eine vorgängige Bestrahlung oder Chemotherapie mit myelosuppressiver Wirkung sollte berücksichtigt werden. Bei einer Kombinationsbehandlung muss die Dosis im Allgemeinen reduziert werden. Details sind der Spezialliteratur zu entnehmen.
In der Monotherapie beträgt die Dosis im Allgemeinen 50–100 mg/m² Etoposid an den Tagen 1–5 oder 100 mg/m² Etoposid an den Tagen 1, 3 und 5 eines Therapie-Zyklus von 3–4 Wochen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur wenige Erfahrungen vor. Bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 15–50 ml/Min.) ist die Dosis zu reduzieren, je nach Allgemeinzustand auf 50–75% der üblichen Dosis.
Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von <15 ml/Min. gibt es keine Erfahrungen. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrie
Die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht durch kontrollierte klinische Studien belegt. Etoposide Pharmintraco sollte bei Kindern und Jugendlichen nur im Rahmen von klinischen Studien verabreicht werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Etoposid, Etoposidphosphat, anderen Podophyllotoxinderivaten oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie Knochenmarksuppression ist die häufigste unter Etoposide Pharmintraco beobachtete Nebenwirkung. Diese ist dosislimitierend. Der Nadir wird im Allgemeinen zwischen Tag 7 und 16 erreicht. Das Blutbild normalisiert sich meist innerhalb von drei Wochen. Vor Therapiebeginn sowie vor und während jedem Behandlungszyklus ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Im Falle einer Thrombozytopenie <50’000/mm³ oder einer Neutropenie <500/mm³ ist die Behandlung zu unterbrechen, bis sich die hämatologischen Werte normalisiert haben. Im nächsten Zyklus ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Eine Beeinträchtigung des Knochenmarks durch vorangegangene Strahlenoder Chemotherapie ist zu berücksichtigen.
Überempfindlichkeitsreaktionen, gekennzeichnet durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe, Flush, Krampfanfälle oder Hypotonie, können während oder nach der intravenösen Infusion auftreten und sind bereits bei der ersten Verabreichung möglich. In solchen Fällen ist die Etoposide Pharmintraco-Infusion einzustellen und mit der sofortigen Verabreichung von Adrenergika oder, je nach Fall, Kortikosteroiden, Antihistaminika oder Blutexpandern zu beginnen.
Während der Anwendung von Etoposide Pharmintraco können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Da die Möglichkeit einer Paravasation besteht, wird während der Arzneimittelverabreichung empfohlen, die Infusionsstelle auf mögliche Infiltration genau zu überwachen. Bei Auftreten eines Paravasates ist die Infusion sofort zu stoppen. Eine spezifische Behandlung bei Paravasation ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.
Für Patienten mit niedrigem Serumalbumin besteht ein erhöhtes Risiko für eine Etoposid-bedingte Toxizität.
Unter der Behandlung mit Etoposid wurden nicht selten Sekundärmalignome beobachtet.
Etoposide Pharmintraco enthält die Hilfsstoffe Polysorbat 80 und Benzylalkohol. Etoposide Pharmintraco sollte deshalb bei Neugeborenen, insbesondere bei solchen mit Zeichen der Unreife, nicht angewendet werden.
InteraktionenDie Kombination mit anderen Zytostatika erhöht die Myelotoxizität von Etoposid.
Eine vorangegangene Therapie mit Cisplatin kann zu einer reduzierten Clearance von Etoposid führen.
Arzneimittel mit starker Plasmaproteinbindung wie Phenylbutazon, Natriumsalicylat, Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Proteinbindung verdrängen.
Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft
Etoposid kann den Fötus schädigen (siehe «Präklinische Daten»). Klinische Erfahrungen liegen nicht vor. Die Verabreichung von Etoposid während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
Patienten beiderlei Geschlechts sollten während der gesamten Behandlung sowie den folgenden 3 Monaten ein zuverlässiges Kontrazeptivum anwenden.
Stillzeit
Vor der Behandlung mit Etoposid soll abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Nausea und Blutdruckabfall kann Etoposide Pharmintraco die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
Unerwünschte WirkungenDie häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkung von Etoposide Pharmintraco ist die dosislimitierende Knochenmarkstoxizität.
Neoplasmen
Selten: akute Leukämie und andere Sekundärmalignome.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Leukopenie (91%), Neutropenie (88%, Grad 4: 37%), Thrombozytopenie (23%), Anämie (72%, <80 g/l: 19%).
Immunsystem
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Apnoe, Dyspnoe, Flush, Krampfanfällen oder Blutdruckabfall.
Bei Kindern trat eine solche Überempfindlichkeitsreaktion häufiger auf.
Selten: allergische Reaktionen auf den im Infusionskonzentrat enthaltenen Benzylalkohol.
Nervensystem
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: periphere Neuropathie.
Selten: Somnolenz, Müdigkeit, Krampfanfälle.
Augen
Selten: vorübergehende kortikale Blindheit, Optikusneuritis.
Herz und Gefässe
Häufig: Blutdruckabfall, Phlebitis.
Selten: Hypertonie.
Atmungsorgane
Selten: interstitielle Pneumonie/pulmonale Fibrose.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit/Erbrechen (37%), Anorexie (16%), Mucositis (11%).
Häufig: Stomatitis, Obstipation, abdominale Schmerzen, Diarrhö, Geschmacksstörungen.
Selten: Dysphagie.
Leber
Selten: Erhöhung der Leberenzym-Werte, Lebertoxizität.
Haut
Sehr häufig: Alopezie (33–44%).
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (ein Fall mit tödlichem Ausgang), Hautpigmentierung, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Asthenie (39%), Unwohlsein (39%), Schüttelfrost (24%), Fieber (24%).
Es wurde über lokale Gewebetoxizitäten nach Paravasation von Etoposide Pharmintraco berichtet. Infiltration von Etoposide Pharmintraco kann zu Schwellungen, Schmerzen, Zellulitits und Nekrosen inklusive Hautnekrosen führen.
ÜberdosierungEine Überdosierung äussert sich durch die Verstärkung der unter «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen toxischen Wirkungen, sowie durch Lebertoxizität und das Auftreten einer metabolischen Azidose.
Gesamtdosen von 2,4 bis 3,5 g Etoposid/m² i.v. über 3 Tage verteilt, haben zu schwerer Mukositis und Myelotoxizität geführt
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. In einzelnen Fällen konnten mit einer Dialyse gute Ergebnisse erzielt werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01CB01
Etoposid (VP-16) ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat. Es hemmt die Topoisomerase II und blockiert den Zellzyklus im Stadium G2.
Etoposid ist experimentell gegen mehrere Tiertumoren und klinisch gegen eine Reihe von Tumoren beim Menschen wirksam. Die Wirksamkeit scheint von der Verabreichungshäufigkeit resp. der Expositionsdauer abhängig zu sein. Die besten Ergebnisse werden bei wiederholter Verabreichung während 3–5 aufeinanderfolgenden Tagen erreicht.
PharmakokinetikBei intravenöser Verabreichung von Etoposid bestehen grosse intra- und interindividuelle Schwankungen bei den Parametern AUC und Cmax von Etoposid.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Etoposid liegt zwischen 18 und 29 l (zwischen 7–17 l/m²). Nur ein geringer Teil von Etoposid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke. Die Etoposidkonzentrationen sind im normalen Lungengewebe höher als in Lungenmetastasen. Vergleichbare Konzentrationen finden sich in primären Myometrium-Tumoren und in gesundem Myometrium-Gewebe. Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt.
Die Plasmaproteinbindung (an Humanalbumin) liegt bei 97%.
Metabolismus
Etoposid wird in der Leber teilweise metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist die Hydroxysäure, welche durch Öffnung des Lactonrings gebildet wird. Etoposid wird auch mit Glukuronsäure oder Sulfat konjugiert; dieser Anteil beträgt etwa 5 bis 22% der Dosis.
Elimination
Die Elimination erfolgt biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt 3–12 Stunden. 56% der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, wobei 45% der Dosis als unverändertes Etoposid, und 44% der Dosis mit den Faeces.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die totale Clearance nicht reduziert.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit mässiggradig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte AUC beobachtet.
Pädiatrie
Die Elimination von Etoposid ist bei Kindern beschleunigt.
Bei Kindern mit Niereninsuffizienz wurden Erhöhungen der SGPT-Werte mit reduzierter totaler Clearance beobachtet.
Präklinische DatenEtoposid wirkt im Tierversuch embryotoxisch und teratogen. Bei männlichen Ratten und Mäusen zeigten sich nach der Gabe von Etoposid Testisatrophie und Spermiogenesestörungen.
Etoposid wirkt im Tierversuch immunsuppressiv.
Zu Etoposid liegen aus in vitro- und in vivo-Tests positive Ergebnisse zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen vor. Die Ergebnisse begründen den Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen.
Tierversuche zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Aus klinischen Studien ist bekannt, dass Etoposid ein kanzerogenes Potential besitzt.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Etoposide Pharmintraco, Infusionskonzentrat darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimitteln gemischt werden.
Etoposide Pharmintraco Infusionskonzentrat kann Hartplastikgefässe aus Acryl oder ABS (ein Polymer aus Acrylnitril, Butadien und Styrol) beschädigen. Dies wurde bei verdünnter Lösung nicht beobachtet.
Haltbarkeit
Etoposide Pharmintraco, Infusionskonzentrat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Anbruch der Stechampullen ist das Etoposide Pharmintraco Infusionskonzentrat 4 Wochen bei Raumtemperatur haltbar.
Die mit 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Glucoselösung verdünnten Infusionslösungen sind in einer Konzentration von 0,2 mg/ml 96 Stunden und in einer Konzentration von 0,4 mg/ml 24 Stunden bei Raumtemperatur (15– 25 °C) unter normaler Raumbeleuchtung sowohl in Glas- als auch Plastikbehältern physikalisch und chemisch stabil. Sie enthalten kein Konservierungsmittel und sollten deshalb aus mikrobiologischen Gründen sofort nach Verdünnung verwendet werden. Falls erforderlich können sie maximal 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt aufbewahren und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
Das Etoposide Pharmintraco Infusionskonzentrat wird mit einer 5% Glukoselösung, einer 0,9% Natriumchloridlösung oder einer Mischlösung auf eine Endkonzentration zwischen 0,2 und 0,4 mg/ml verdünnt. Konzentriertere Lösungen als 0,4 mg/ml zeigen beim Rühren Kristallbildung oder Ausfällung innerhalb von 5 Minuten und sollen nicht verabreicht werden. Etoposide Pharmintraco in einer Konzentration von 0,4 mg/ml verabreicht durch ein Infusionssystem, welches mit einer Pumpe mit peristaltischem Mechanismus verbunden ist, kann in den Schläuchen auskristallisieren. Bei Verabreichung mit einem solchen System sollte die Endkonzentration 0,2 mg/ml nicht übersteigen.
Die verdünnte Lösung wird als intravenöse Infusion i.A. über 30–60 Minuten verabreicht.
Etoposide Pharmintraco Infusionskonzentrat darf nicht unverdünnt und nicht als Bolusinjektion oder schnelle Infusion verabreicht werden.
Eine extravasale Verabreichung ist zu vermeiden, da dies zu schmerzhaften Entzündungen führen kann.
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Etoposide Pharmintraco, der Zubereitung der Infusionslösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zulassungsnummer54981 (Swissmedic).
PackungenStechampullen zu 100 mg: 5 ml x 1 [A]
Stechampullen zu 100 mg: 5 ml x 10 [A]
Stechampullen zu 500 mg: 25 ml x1 [A]
Stechampullen zu 500 mg: 25 ml x10 [A]
Stechampullen zu 1000 mg: 50 ml x 1 [A]
Stechampullen zu 1000 mg: 50 ml x 10 [A]
ZulassungsinhaberinPharmintraco Sagl, Lugano.
Domizil
Via Cadepiano 24
CH-6917 Barbengo
Stand der InformationAugust 2010.
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