Pharmakokinetik

Absorption
Oral verabreicht, wird Vioxx in den empfohlenen Dosen von 12,5, 25 und 50 mg gut absorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt im Durchschnitt ca. 93%. Nach Verabreichung von 25 mg Vioxx einmal täglich bis zum Steady-State war bei nüchternen Erwachsenen die maximale Plasmakonzentration (Cmax) ungefähr 2 Stunden (tmax) nach Einnahme erreicht und betrug 0,305 µg/ml (geometrisches Mittel). Die Fläche unter der Kurve (AUC24 h) betrug im Durchschnitt 3,87 µg · h/ml. Die Pharmakokinetik ist im empfohlenen Dosisbereich annähernd linear. Vioxx Tabletten zu 12,5 mg und 25 mg sind bioäquivalent zur Vioxx Suspension 12,5 mg/ml und 25 mg/5 ml.
Die Einnahme einer Standardmahlzeit hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Ausmass der Resorption einer 25 mg-Dosis oder auf die Resorptionsrate. In klinischen Studien wurde Vioxx ohne Rücksicht auf die Nahrungseinnahme verabreicht.

Distribution
Beim Menschen bindet sich Rofecoxib (in Konzentrationen von 0,05 bis 25 µg/ml) zu ca. 85% an Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen (Vdss) im menschlichen Körper beträgt rund 100 l.
Rofecoxib passiert bei Ratten und Kaninchen die Plazenta, bei Ratten auch die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolismus
Rofecoxib wird extensiv in der Leber metabolisiert; ~1,1% einer Dosis wird im Urin unverändert wiedergefunden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über den Reduktionsweg, welcher zur Bildung von cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren) führt und nicht über die Oxidation durch das Cytochrom P450 (CYP)-Enzymsystem.
Beim Menschen wurden sechs Metaboliten identifiziert. Die wichtigsten sind cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Hydroxysäure-Form) und entsprechen ca. 56% der im Urin wiedergefundenen Radioaktivität; für weitere 9% ist der 5-Hydroxyglucuronid-Metabolit verantwortlich. Diese drei Hauptmetaboliten zeigten entweder keine messbare Cyclooxygenasehemmer-Aktivität oder lediglich einen schwach hemmenden Effekt auf COX-2.
Mehr als 50% des Rofecoxib wird durch NADPH-abhängige Reduktasen zu Lebercytosol metabolisiert. Weniger als 40% der Rofecoxib-Metaboliten entstehen mittels Oxidation, hauptsächlich durch CYP3A4, während CYP 3A5, 1A2, 2C19, 2D6, 2C9 und 2E1 eine untergeordnete Rolle spielen. Die Inhibition von CYP 3A4 durch Ketoconazol verändert die Rofecoxib-Werte nicht signifikant. Die Inhibition der anderen weniger wichtigen CYPs haben nur geringe Folgen: Rofecoxib inhibiert zwar CYP1A2, beeinflusst hingegen in vitro CYP 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A5 kaum.

Elimination
Nach oraler Verabreichung von 125 mg radioaktiv markiertem Rofecoxib an gesunde Probanden fanden sich 72% der Radioaktivität im Harn und 14% im Stuhl wieder.
Die Elimination von Rofecoxib erfolgt fast ausschliesslich durch Metabolisierung und darauffolgende renale Ausscheidung. Nach einmal täglicher Gabe von 25 mg Rofecoxib werden Steady-State-Spiegel innerhalb von 4 Tagen mit einer Akkumulationsrate von circa 1,7 erreicht; was einer Halbwertszeit von ~17 Stunden entspricht. Die Plasmaclearance für eine 25 mg-Dosis wird auf ca. 120 ml/min geschätzt.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht nötig; dasselbe gilt für Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) oder leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6). Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) sollte eine tägliche Dosis von 25 mg bei Dauerbehandlung nicht überschritten werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) und bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von <30 ml/min liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Die Pharmakokinetik von Rofecoxib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.