Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Falls die weiter unten aufgeführten Erkrankungen vorliegen, in der Vergangenheit aufgetreten sind und/oder während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung eine Verschlimmerung dieser Erkrankungen festgestellt wurde, sind die Nutzeffekte der Behandlung sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abzuwägen. In diesen Fällen muss die Patientin engmaschig überwacht werden, da dem Umstand Rechnung zu tragen ist, dass diese Erkrankungen unter der Behandlung mit Estreva Gel wiederauftreten oder sich verschlimmern können.
Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen: siehe «Kontraindikationen» weiter oben;
Asthma;
Gallensteinleiden;
Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;
Epilepsie;
Lupus erythematodes disseminatus;
Multiple Sklerose.
Da bei manchen Patientinnen die Absorption des Östradiols bei transdermaler Verabreichung unzureichend sein kann, wird bei Anhalten der mit dem Östrogenmangel verbundenen Symptome empfohlen, auf eine andere Darreichungsform oder Anwendungsweise zu wechseln.
Vor jeder Hormonersatztherapie ist eine gründliche allgemeine und gynäkologische klinische Untersuchung vorzunehmen, die mindestens einmal pro Jahr wiederholt werden sollte. Des Weiteren sind die persönliche und die Familienanamnese zu erheben. Es ist unerlässlich, das Risiko/Nutzen-Verhältnis jeder Patientin sorgfältig abzuwägen. Es ist stets auf die Verordnung der geringsten wirksamen Dosis und eine möglichst kurze Anwendungsdauer zu achten.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine Hormonersatztherapie darf nicht zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Krankheiten eingeleitet werden.
Umfangreiche klinische Studien haben keine günstige Wirkung im Sinne der primären (WHI-Studie) oder sekundären (HERS II Studie) Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgezeigt.
Die Studie Women’s Health Initiative (WHI), eine grosse prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, die an über 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienaufnahme: 50 bis 79 Jahre, Durchschnittsalter: 63 Jahre) durchgeführt wurde, hat bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 5,2 Jahren aufgezeigt, dass das kardiovaskuläre Risiko unter einer kombinierten Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat höher war als unter Placebo (Relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Erhöhung des Risikos: 6 Fälle pro 10’000 Frauen-Jahre). Das Risiko war im ersten Behandlungsjahr am höchsten, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Es stieg mit der Dauer der Menopause (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause seit 10 bis 19 Jahren, relatives Risiko 1,22; Menopause seit ≥20 Jahren, relatives Risiko 1,71). Desgleichen war das Schlaganfallrisiko in der WHI-Studie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie sind hysterektomierte Frauen im Alter von 50–79 Jahren mit äquinen konjugierten Östrogenen (0,625 mg pro Tag) behandelt worden oder erhielten das Placebo (n= 10’793). Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6,8 Jahre. Unter der Östrogen-Monotherapie ist kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko festgestellt worden (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Schlaganfallrisiko erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).
Die Studie «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II)», eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, die über einen durchschnittlichen Zeitraum von 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) an über 1’300 postmenopausalen Frauen (Durchschnittsalter bei Studienbeginn 67 Jahre, SD 7 Jahre) mit einer vorbestehenden Koronarerkrankung durchgeführt wurde, hat keine Reduzierung des kardiovaskulären Risikos unter einer oralen Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat aufgezeigt. Das relative Risiko betrug 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Während des ersten Behandlungsjahres war das Risiko am höchsten (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Obwohl heute noch nicht klar ist, in welchem Masse die Ergebnisse dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf Hormonsubstitutionstherapien (HRT) mit anderen Wirkstoffen und/oder anderen Verabreichungswegen extrapoliert werden können, muss der Arzt dies berücksichtigen, bevor er eine HRT verschreibt. Bei Frauen mit einem Risiko für zerebrovaskuläre oder kardiovaskuläre Zwischenfälle sollten andere Therapien in Erwägung gezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen
Östrogensubstitutionstherapien bzw. kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlungen sind mit einer Erhöhung des Risikos des Auftretens einer venösen Thromboembolie (VTE) – zum Beispiel einer Venenthrombose oder Lungenembolie – verbunden. Zwei kontrollierte, randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien haben aufgezeigt, dass dieses Risiko bei Frauen, die eine HRT anwenden, zwei- bis dreimal höher ist als bei Frauen, die zu keiner Zeit eine derartige Behandlung angewendet haben.
Die WHI-Studie hat eine höhere Inzidenz von Lungenembolien aufgezeigt. Das zusätzliche absolute Risiko der Frauen, die eine kombinierte Hormonersatzbehandlung erhielten, belief sich auf 8 Fälle pro 10’000 Frauen-Jahre (15 gegenüber 7) und das relative Risiko betrug 2,13 (95% CI 1,39–3,25). Die Erhöhung des Risikos wurde nur bei den Frauen unter Hormonsubstitution beobachtet, es bestand nicht bei ehemaligen Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Bei Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle innerhalb eines Zeitraums von über 5 Jahren auf 3 pro 1’000 Frauen der Altersklasse 50–59 Jahre und auf 8 pro 1’000 Frauen der Altersklasse 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die sich während mehr als fünf Jahren einer Hormonsubstitutionstherapie unterziehen, kommt es pro 1’000 Frauen in der Altersgruppe 50–59 Jahre zu 2 bis 6 zusätzlichen VTE Fällen und in der Altersgruppe 60–69 Jahre zu 5 bis 15 zusätzlichen Fällen.
Eine Tendenz zu einem erhöhten Risiko, eine venöse Thromboembolie zu erleiden, ist auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der Studie beobachtet worden.
Das relative Risiko des Auftretens einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% CI 0,87–2,47) und das einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70–2,55).
Im Fall des Auftretens entsprechender Symptome oder des Verdachts auf eine thromboembolische Erkrankung muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Patientinnen, die Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse aufweisen, müssen engmaschig überwacht werden. Wenn möglich, sollten andere Behandlungen in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofaktoren für venöse Thromboembolien zählen eine entsprechende persönliche oder familiäre Anamnese, thromboembolische Erkrankungen, Rauchen, starkes Übergewicht (Body-Mass-Index von über 30 kg/m²) und Lupus erythematodes disseminatus. Die Neigung zu venösen Thromboembolien nimmt auch mit dem Alter zu. Über die eventuelle Rolle von Varizen bei der Entstehung von venösen Thromboembolien besteht kein Konsens. Um eine Prädisposition für eine Thrombophilie auszuschliessen, ist abzuklären, ob es bei der Patientin zu wiederholten Spontanaborten gekommen ist. Wenn dies der Fall ist, ist eine Hormonersatzbehandlung kontraindiziert.
Das venöse Thromboembolie-Risiko kann durch eine lange Immobilisierung, umfangreiche chirurgische Eingriffe oder ein schweres Trauma vorübergehend erhöht werden. Bei Frauen unter einer Hormonsubstitution sind die prophylaktischen Massnahmen zur Vermeidung postoperativer Thromboembolien besonders sorgfältig durchzuführen. Je nach Art der Operation und Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie, nach Möglichkeit berreits einige Wochen vor dem Eingriff, in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte erst nach vollständiger Wiederherstellung der Mobilität fortgesetzt werden.

Mammakarzinom
Kontrollierte, randomisierte Studien und epidemiologische Studien haben ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei den Frauen aufgezeigt, die über mehrere Jahre eine Hormonersatztherapie anwendeten. Bei allen Patientinnen ist daher vor Beginn einer HRT sowie in der Folge einmal pro Jahr eine ärztliche Untersuchung der Brust vorzunehmen. Die Frau sollte einmal pro Monat eine Selbstuntersuchung der Brust durchführen. Darüber hinaus sollte je nach Alter und individuellen Risikofaktoren eine Mammographie gemacht werden.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien hat gezeigt, dass das Risiko, ein Mammakarzinom zu entwickeln, mit der Dauer der HRT steigt und nach deren Absetzen abnimmt. Das relative Risiko, ein Mammakarzinom zu entwickeln, belief sich bei Frauen, die 5 oder mehr Jahre lang eine HRT anwendeten, auf 1,35 (95% CI 1,21–1,49).
Die WHI-Studie zeigte nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahren ein im Vergleich zur Placebogruppe vermehrtes Auftreten invasiver Mammakarzinome in der Gruppe mit kombinierter Östrogen-Gestagen-HRT auf (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Hingegen war das Risiko unter Monotherapie nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
Die One-Million-Women-Studie (MWS), eine nicht ran­domisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Bei Studienaufnahme betrug das Durchschnittsalter der Frauen 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen hat vor oder bei Studienaufnahme eine HRT erhalten, die übrigen haben sich zu keiner Zeit einer HRT unterzogen. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren wurden 9’634 Fälle eines invasiven Mammakarzinoms und 637 Todesfälle infolge eines Mammakarzinoms registriert. Im Vergleich zu den Frauen, die sich niemals einer solchen Behandlung unterzogen haben, hatten Frauen, die zum Zeitpunkt der Studienaufnahme eine HRT anwendeten, ein erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und eventuell – in einem geringeren Grad – infolge eines Mammakarzinoms zu sterben (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter der kombinierten Östrogen-Gestagen-Behandlung beobachtet (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Im Fall der Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Ergebnisse für verschiedene Östrogene und Gestagene, für verschiedene Dosierungen und Anwendungsweisen sowie für kontinuierliche und sequenzielle Behandlungen waren vergleichbar. Im Fall aller HRT-Varianten stieg das Risiko mit der Anwendungsdauer. Nach dem Absetzen der Behandlung verminderte sich das Risiko (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Endometriumkarzinom
Das Risiko, unter einer Östrogen-Monotherapie an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, ist bei Frauen mit intaktem Uterus höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abzuhängen. Das höchste Risiko scheint mit einer Langzeitanwendung verbunden zu sein. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Verabreichung eines Gestagens zusätzlich zur Östrogengabe zu einer Senkung des Risikos für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie führt, die als Vorstufe eines Endometriumkarzinoms gilt.
Die regelmässige ärztliche Überwachung aller Frauen, die sich einer Hormonsubstitutionsbehandlung unterziehen, ist wichtig. Bei rezidivierenden oder anormalen Blutungen sind angemessene diagnostische Untersuchungen einschliesslich der Entnahme von Endometriumgewebe durchzuführen, um das eventuelle Vorliegen eines malignen Tumors abzuklären.

Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass eine langfristige Monotherapie mit einem Östrogen mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist. Hingegen zeigte die WHI-Studie kein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko unter einer kombinierten Hormonsubstitutionstherapie auf.

Demenz
In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer der WHI-Studie untergeordneten, randomisierten, placebokontrollierten Studie, sind mehr als 2’000 Frauen im Alter von über 65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) 4 Jahre lang mit einem oralen Präparat, das konjugierte Östrogene und Medroxyprogesteronacetat enthielt, behandelt und überwacht worden. Des Weiteren wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchschnittlich 5,2 Jahre lang nur mit konjugierten Östrogenen behandelt und beobachtet. Weder die kombinierte Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie haben eine positive Wirkung auf die kognitive Funktion gezeigt. Hingegen war das Risiko des Auftretens einer wahrscheinlichen Demenz unter der kombinierten HRT höher (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen 23 zusätzliche Fälle pro Jahr pro 10’000 behandelte Frauen.
Obwohl noch nicht klar ist, inwieweit diese Ergebnisse auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder anderen Anwendungsweisen extrapoliert werden können, sollte der Arzt sie bei der Evaluierung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigen.
Bei einigen Patientinnen sind unter einer Östrogen-Gestagen-Behandlung Veränderungen der Glukosetoleranz beobachtet worden. Estreva Gel kann die Insulinempfindlichkeit sowie die Insulinausscheidung erhöhen. Für eine gute Einstellung des Blutzuckerspiegels von Diabetikerinnen ist es notwendig, sie während der ersten Behandlungsmonate sorgfältig zu überwachen.
Östrogene können eine Wasserretention verursachen. Folglich müssen Patientinnen mit einer Herz- oder Nierenerkrankung sorgfältig überwacht werden.
Eine Erhöhung des Risikos der Entwicklung von Gallenleiden ist bei mit Östrogenen behandelten, postmenopausalen Frauen mitgeteilt worden.
Die Anwendung von Östrogenen kann die Ergebnisse bestimmter endokriner und hepatischer Laborparameter beeinflussen.
Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass das Wiederauftreten der Regelblutungen unter einer Hormonsub­stitutionsbehandlung nach der Menopause nicht bedeutet, dass sie wieder gebärfähig sind.

Gründe für das Absetzen der Medikation
Kopfschmerzen, die zum ersten Mal migräneartig oder wiederholt mit ungewöhnlicher Intensität auftreten, plötzliche Wahrnehmungsstörungen (z.B. Sehstörungen, Hör­störungen), erste Anzeichen einer Thrombophlebitis oder Thromboembolie, Schmerzen oder Druckgefühl im Brustkorb, geplante Operationen (6 Wochen zuvor), Immobilisierung (z.B. infolge eines Unfalls), Auftreten einer Gelbsucht, eines generalisierten Pruritus oder einer Hepatomegalie mit Verdacht auf einen Lebertumor, Exazerbationen einer Epilepsie, erhebliche Erhöhung des arteriellen Blutdrucks, spürbare Zunahme des Volumens eines Myoms, Auftreten einer schweren Depression, Schwangerschaft.