Pharmakokinetik

Absorption
Nach topischer okulärer Verabreichung wird Brinzolamid in den systemischen Kreislauf aufgenommen.
Distribution
Aufgrund seiner hohen Affinität für CA-II verteilt sich Brinzolamid zum grossen Teil in die Erythrozyten und zeigt eine lange Halbwertzeit im Blut (ca. 111 Tage).
Metabolismus
Beim Menschen entsteht der Metabolit N-Desethylbrinzolamid, der ebenfalls an CA anbindet und in den Erythrozyten akkumuliert wird. In Gegenwart von Brinzolamid bindet sich der Metabolit überwiegend an CA-I. Die Plasmaspiegel sowohl der Ausgangssubstanz Brinzolamid wie von N-Desetylbrinzolamid sind niedrig und liegen meist unter der Gehaltsbestimmungsgrenze (<10 ng/ml). Die Bindung an Plasmaproteine etwa 60%.
Elimination
Brinzolamid wird vorwiegend über den Urin in unveränderter Form eliminiert. Auch N-Desethylbrinzolamid und, in niedrigeren Konzentrationen, N-Desmethoxypropylund O-Desmethyl- Metaboliten werden im Urin wiedergefunden.
Gesunde Probanden erhielten bis zu 32 Wochen zweimal täglich 1 Kapsel Brinzolamid 1 mg (orale Einnahme). Bei diesem Behandlungsschema war die systemische Expositionsrate höher als bei einer täglich dreimaligen Anwendung von Brinzolamid Augentropfen in beide Augen, und es wurden so systemische Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen erreicht, die denen einer topischen Langzeitbehandlung nahekamen.
Die Brinzolamid-Sättigung der Erythrozyten-CA-II stellte sich innerhalb von 4 Wochen ein (Erythrozytenkonzentration von ca. 20 µM).
N-Desethylbrinzolamid akkumulierte innerhalb von 20–28 Wochen in den Erythrozyten bis zum Steady-State und erreichte Konzentrationen von 6–30 µM. Die Hemmung der CA-Gesamtaktivität in den Erythrozyten betrug im Steady-State ca. 70%–75%, was unterhalb des Wertes liegt, ab dem bei gesunden Personen eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder der Atmung zu erwarten ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance 30–60 ml/Minute) erhielten zweimal täglich eine Kapsel oral Brinzolamid 1 mg für einen Zeitraum von bis zu 54 Wochen. In der vierten Behandlungswoche lagen die Konzentrationen der Ausgangssubstanz in den Erythrozyten zwischen 20 und 40 µM und veränderten sich in der Folge nur wenig. Bei Sättigung erreichten die Konzentrationen der Ausgangssubstanz und des N-Desethyl-Metaboliten in den Erythrozyten 22,0 bis 46,1 µM bzw. 17,1 bis 88,6 µM. Im Gegensatz zur Ausgangssubstanz wurde bei sinkender Kreatininclearance ein signifikanter Anstieg (p <0,05) der Konzentration des Metaboliten in den Erythrozyten verzeichnet. Bei sinkender Kreatininclearance liess sich für die CA-Gesamtaktivität in den Erythrozyten, jedoch keine für die CA-II-Aktivität, signifikante Senkung nachweisen. Bei allen Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine CA-Gesamtinhibition von <90% im Steady-State ermittelt. Eine CA-Gesamtinhibition von ≥99%, welche mit systemischen Nebenwirkungen einhergeht, wurde somit auch bei Patienten mit leichter bis mässiger renaler Nierenfunktionsstörung nicht erreicht.
Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension erhielten in einer weiteren Studie bis zu 18 Monate lang zwei- oder dreimal täglich Azopt Augentropfensuspension. Innerhalb von 12 bis 18 Monaten hatte sowohl der Ausgangswirkstoff wie der Metabolit bei den meisten Probanden den Steady-State ganz oder fast erreicht. Im Steady-State wurden für Brinzolamid ähnliche Erythrozytenkonzentrationen wie in der oralen Studie bestimmt; die Spiegel für den N-Desethyl-Metaboliten lagen hingegen niedriger. Die Aktivität der Carboanhydrase wurde auf ca. 40%–70% ihrer ursprünglichen Aktivität vor der Medikation reduziert. Dies deutet auf eine wesentlich geringere Hemmung der Carboanhydrase bei topisch-okulärer als bei oraler Anwendung von Brinzolamid hin und lässt das Auftreten von klinisch relevanten systemischen Wirkungen unwahrscheinlich erscheinen.