Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AH01
Wirkungsmechanismus
Sirolimus, das auch als Rapamycin bekannt ist, wurde ursprünglich als Antimykotikum aus Streptomyces isoliert. Sirolimus hat gemäss publizierter Daten einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin oder Tacrolimus, die beide in ähnlicher Weise das intrazelluläre Signalprotein Calcineurin und damit die Transkription und Synthese von IL-2 hemmen. Obwohl sich Sirolimus an das gleiche intrazelluläre Protein FKBP12 bindet wie Tacrolimus, blockiert der Rapamycin-FKBP12-Komplex nicht die Calcineurin Aktivität, sondern blockiert über das «mammalian Target Of Rapamycin (mTOR)» die intrazelluläre Signal Transduktion, die durch IL-2 ausgelöst wird, ohne allerdings die IL-2 Produktion zu hemmen. Das Nettoergebnis besteht in der Hemmung der Lymphozytenaktivierung, was zur Immunsuppression führt.
Bei Tieren hat Sirolimus direkte Auswirkungen auf die Aktivierung der T- und B-Zellen, wodurch immunologisch hervorgerufene Reaktionen, wie z.B. Abstossung eines allogenen Transplantates, durch Kollagen-induzierte Arthritis, experimentelle allergische Enzephalomyelitis, Graft-versus-Host-Krankheit und experimentelle Uveitis, unterbunden werden.
Pharmakodynamik
Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es die calciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert. Studien zeigen, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKBP12 bindet und dass der FKBP12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) hemmt, eine essentielle Kinase für die Progression des Zellzyklus. Die Hemmung von mTOR führt zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis besteht in der zur Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung.
Klinische Wirksamkeit
Patienten mit einem geringen bis mässigen immunologischen Risiko wurden in Studien beobachtet, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder Transplantaten von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte. Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstossungsreaktionen vom Banff Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert >400 μmol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantat-Verlust wurden in nicht ausreichender Zahl in Rapamune-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen werden.
Bisher konnte nicht belegt werden, dass sich ein Ersatz von Calcineurin-Inhibitoren durch Rapamune günstig auf den Verlauf der Funktion und Überleben eines Nierentransplantats auswirkt. In den Studien wurden bezüglich einzelnen Endpunkten unterschiedliche wechselnde Ergebnisse zwischen Patienten unter Rapamune und den Kontrollpatienten mit Weiterführung einer Therapie mit Calcineurin-Inhibitoren beobachtet.
In einer Studie zur schrittweisen Absetzung von Ciclosporin über 4 bis 6 Wochen (beginnend 3 Monate nach der Transplantation und ausgehend von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Rapamune) bei 430 randomisierten Patienten wurde nach 1 Jahr bei den zur Absetzung von Ciclosporin randomisierten Patienten eine signifikant höhere mittlere GFR und ein zunehmender Anteil Biopsie-bestätigter akuter Abstossungen (9.8% vs. 4.2%) und dagegen eine höhere Rate an Transplantatüberleben nach Ciclosporin-Absetzung beobachtet im Vergleich mit der Kontrollgruppe, die weiterhin Ciclosporin in Kombination mit Rapamune erhielt. Nach 36 Monaten wurden zunehmende Unterschiede in der Nierenfunktion, beim Transplantatüberleben und beim Blutdruck zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet und aufgrund dessen wurde entschieden, die Behandlungsgruppe, in der Ciclosporin weiterhin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach 60 Monaten war die Inzidenz von malignen Erkrankungen, die nicht die Haut betrafen, signifikant niedriger in der Patientengruppe, bei welcher Ciclosporin abgesetzt wurde. In dieser Behandlungsgruppe war zudem die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen signifikant verlängert.
In einer separaten Studie zur abrupten Umstellung (innerhalb <24 h, 6-120 Monate nach der Nierentransplantation) von einer auf Calcineurin-Inhibitoren-basierenden Immunsuppression auf Rapamune wurde bei Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von >40 ml/min randomisiert waren, nach 12 und 24 Monaten keine signifikanten Unterschiede in der GFR, in der akuten Abstossung oder im Patienten- oder Transplantatüberleben beobachtet. In dieses Behandlungsstratum (n=743) waren 89.5% aller Studienpatienten eingeschlossen worden.
Bei den 87 Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von 20 bis 40 ml/min randomisiert waren, wurde die Rekrutierung vorzeitig eingestellt, da nach der Umstellung auf Rapamune bei diesen Patienten eine erhöhte Rate von akuter Abstossung, Transplantatverlust, Tod und Pneumonien beobachtet wurde. Bei den meisten Studienpatienten wurde nach Umstellung auf Rapamune eine Zunahme der Proteinurie festgestellt und Fälle von neu aufgetretenem nephrotischem Syndrom wurden ebenfalls gemeldet. Die Inzidenz von nicht-melanomatösen Hauttumoren war signifikant niedriger nach der Umstellung auf Rapamune. In der Behandlungsgruppe mit Umstellung auf Rapamune wurden auch 2 Fälle von Posttransplantationslymphomen (PTLD = post-transplant lymphoproliferative disorder) (bestätigt durch Biopsie) beobachtet.
In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Rapamune umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Rapamune umgestellten Gruppe kam es im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe zu mehr unerwünschten Ereignissen (99.2% vs. 91.1%, p=0.002) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26.7% vs. 4.1%, p<0.001). Der zusammengesetzte Endpunkt aus Biopsie-bestätigter akuter Abstossungsreaktionen (BCAR), Transplantatabstossung und Tod trat in der Rapamune-Gruppe signifikant häufiger auf (15 [11.5%] versus 3 [2.4%]; p=0.006). Treibend dafür war die erhöhte Inzidenz von BCAR (11 [8.4%] versus 2 [1.6%]; p=0.020), zusätzlich war die Mortalität numerisch erhöht (4 [3.1%] versus 1 [0.8%]). Bei den auf Rapamune umgestellten Patienten wurde ausserdem häufiger ein neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18.3% vs. 5.6%, p=0.025), definiert als ≥30 Tage kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥126 mg/dl oder Nicht-Nüchternglukose ≥200 mg/dl nach der Randomisierung. In der Rapamune-Gruppe kam es seltener zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (0% vs. 4.9%).
In einer retrospektiven Überprüfung der Patienten, die eine myeloablative Stammzelltransplantation in Verbindung mit Cyclophosphamid und einer Gesamtkörperbestrahlung erhalten hatten, wurde bei mit Rapamune behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz der Leber-Venenverschlusskrankheit (VOD) beobachtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat.