Präklinische Daten

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet; sie zeigten sich aber im Tierversuch bei Dosierungen, die mit der klinischen Exposition vergleichbar sind, und haben möglicherweise klinische Relevanz: Pankreas-Inselzellvakuolisierung, testikuläre Tubulusdegeneration, gastrointestinale Ulzeration, Knochenfrakturen und Callus, hepatische Hämatopoese und pulmonale Phospholipidose.
Mutagenität
Sirolimus war in vitro nicht mutagen in Ames-Tests, im Chromosomen-Aberrationstest in CHO-Zellen und im Maus-Lymphoma-Assay sowie in vivo im Maus-Mikronukleus-Test.
Karzinogenität
In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurde ein gehäuftes Auftreten von Lymphomen (Mäuse beiderlei Geschlechts), Leberzelladenomen (männliche Mäuse) und granulozytärer Leukämie (weibliche Mäuse) beobachtet. Bösartige Neubildungen (Lymphom) können bekanntermassen aufgrund der chronischen Anwendung immunsuppressiver Substanzen auftreten und wurden bei Patienten in seltenen Fällen berichtet. Bei Mäusen stieg die Zahl der chronisch ulzerativen Hautläsionen an. Die Veränderungen basierten möglicherweise auf der chronischen Immunsuppression. Bei Ratten waren testikuläre interstitielle Zelladenome wahrscheinlich bezeichnend für eine Spezies-abhängige Antwort auf Spiegel des luteinisierenden Hormons; und es wird allgemein vermutet, dass dieses von begrenzter klinischer Relevanz ist.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichtes und/oder histologische Läsionen (z.B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zur Embryo-/Feto-Toxizität, die sich durch Sterblichkeit und reduziertes Fetalgewicht (bei gleichzeitig verzögerter Skelettossifikation) zeigte. Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».