Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rapamune ist ausschliesslich zur oralen Anwendung bestimmt.
Rapamune ist in klinischen Studien zusammen mit den folgenden Substanzen angewendet worden: Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroiden und zytotoxischen Antikörpern (siehe «Interaktionen»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rapamune in Kombination mit anderen immunsuppressiven Mitteln liegen keine Daten vor.
Einfluss auf Immunglobuline/Impfungen
Der Einfluss auf Immunglobuline ist nicht bekannt. Immunsuppressiva können die Immunantwort auf Impfungen beeinflussen.
Impfungen könnten während der Behandlung mit Rapamune weniger effektiv sein. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Mögliche Entwicklung von Lymphomen oder anderen bösartigen Neubildungen
Patienten, die als immunsuppressive Therapie eine Kombination von Arzneimitteln erhalten, einschliesslich Rapamune, haben ein erhöhtes Risiko Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln. Deswegen sollten Patienten die Exposition gegenüber Sonnen- und UV-Strahlung beschränken, wobei auf Schutzkleidung und Sonnencreme mit hohem Schutzfaktor zu achten ist. In kontrollierten Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossung entwickelten 0.4% bis 1.4% der Patienten, die Rapamune erhielten, nach der Transplantation eine lymphoproliferative Krankheit oder Lymphome.
Erhöhtes Infektionsrisiko
Übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen einschliesslich opportunistischer und tödlich verlaufender Infektionen sowie Sepsis erhöhen.
Patienten, die mit Immunsuppressiva einschliesslich Rapamune behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen auf (bakterielle, fungale, virale und Protozoen-Infektionen). Zu diesen Erkrankungen zählen die BK-Virus-Nephropathie und die JC-Virus-assoziierte, progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oft mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung verbunden und können zu ernsten oder tödlich verlaufenden Zuständen führen, welche die Ärzte bei der Differentialdiagnostik von immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen berücksichtigen sollten.
Leber- oder lungentransplantierte Patienten
Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune als immunsuppressive Therapie nicht erwiesen; daher wird eine solche Anwendung nicht empfohlen.
Lebertransplantation – erhöhte Sterblichkeitsrate, Transplantatabstossung und Leberarterienthrombose
In einer Studie wurde bei de-novo-Empfängern von Lebertransplantaten die Anwendung von Sirolimus in Kombination mit Tacrolimus mit einer erhöhten Sterblichkeitsrate und einer Transplantatabstossung in Zusammenhang gebracht. Ein Grossteil dieser Patienten wies kurz vor oder zum Zeitpunkt des Todes eine Infektion auf.
In dieser und einer anderen Studie wurde bei de-novo-Empfängern von Lebertransplantaten die Anwendung von Sirolimus in Kombination mit Ciclosporin oder Tacrolimus mit einem erhöhten Risiko einer Leberarterienthrombose in Zusammenhang gebracht; die meisten Fälle einer Leberarterienthrombose traten innerhalb von 30 Tagen nach der Transplantation auf und führten überwiegend zu einer Transplantatabstossung oder Tod.
Lungentransplantation – Bronchiale Anastomosendehiszenz
Nach Gabe von Sirolimus als Teil eines immunsuppressiven Behandlungsschemas wurde bei lungentransplantierten de-novo-Patienten über Fälle von bronchialer Anastomosendehiszenz berichtet, meist mit letalem Ausgang.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödeme, Dermatitis exfoliativa und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Angioödeme
Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern hat zu Reaktionen vom Typ des angioneurotischen Ödems geführt. Erhöhte Sirolimusspiegel (mit/ohne gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern) können Angioödeme möglicherweise auch verstärken. In einigen Fällen ging das Angioödem nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune vollständig zurück.
Verzögerte Heilung und Flüssigkeitsretention
Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte und verzögerte Heilung einschliesslich Lymphozele und Wund-Dehiszenz, berichtet. Patienten mit einem BMI über 30 kg/m2 haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für verzögerte Heilung (basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur).
Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsretention, einschliesslich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (inklusive hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.
Hyperlipidämie
In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Triglyzeridspiegel oder Cholesterinspiegel bis >10 mg/ml (11.3 mmol/l) beobachtet: bei 30–35% der Patienten unter 2 mg und bei bis zu 50% der Patienten unter 5 mg.
Eine Kontrolle der Cholesterin- und Triglyzeridwerte sollte routinemässig in der Nachbehandlung von Transplantierten durchgeführt werden. Hyperlipidämie kann mit geeigneter medizinischer Therapie, Dosisreduktion oder, in schweren Fällen, durch Absetzen von Rapamune reguliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender signifikanter Hyperlipidämie und zusätzlichen kardialen Risikofaktoren sollte Rapamune nur nach sorgfältigem Abwägen der Vor- und Nachteile eingesetzt werden.
Bei nierentransplantierten Patienten ist die Prävalenz einer klinisch signifikanten Hyperlipidämie erhöht. Bei Patienten mit bestehender klinisch signifikanter Hyperlipidämie und zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis vor einer Behandlung mit Immunsuppressiva wie Rapamune sorgfältig abzuwägen.
Überwachung bei gleichzeitiger HMG-CoA-Reduktasehemmer-Verabreichung wegen Rhabdomyolyserisiko
Während der Rapamune-Behandlung sollten Patienten auf erhöhte Lipidwerte hin überwacht, und Patienten, die einen HMG-CoA-Reduktasehemmer und/oder ein Fibrat erhalten, bezüglich der möglichen Entwicklung einer Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen überwacht werden.
Kontrolle der Nierenfunktion
Patienten, die mit Ciclosporin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen höhere Serumkreatinin-Spiegel und niedrigere glomeruläre Filtrationsraten auf als Patienten, die mit Ciclosporin und Placebo oder Azathioprin behandelt wurden. Patienten, die zusätzlich zu Rapamune weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten, bei denen Ciclosporin abgesetzt wurde, höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere glomeruläre Filtrationsraten sowie eine höhere Malignominzidenz auf. Die fortgesetzte gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Rapamune zur Erhaltungstherapie kann nicht empfohlen werden.
Die Nierenfunktion sollte während der Verabreichung von Rapamune in Kombination mit Ciclosporin überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin-Spiegel sollte eine Anpassung des immunsupprimierenden Behandlungsschemas in Erwägung gezogen werden. Bei der Anwendung von Wirkstoffen (z.B. Aminoglykosiden und Amphotericin B), deren nachteilige Wirkung auf die Nierenfunktion bekannt ist, ist besondere Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, kann Rapamune die Wiederherstellung (Erholung) der Nierenfunktion verzögern.
Proteinurie
Eine regelmässige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer Studie zur Bewertung einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune bei nierentransplantierten Patienten in der Erhaltungstherapie wurde im Allgemeinen 6 bis 24 Monate nach der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein neu auftretendes nephrotisches Syndrom wurde in 2% der Patienten festgestellt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Konversion von Calcineurin-Inhibitoren zu Sirolimus in der Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten wurde nicht erwiesen.
De-novo-Anwendung ohne Calcineurin-Inhibitor
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei einer de-novo-Anwendung von Rapamune ohne Calcineurin-Inhibitor mit Induktion durch einen IL-2 Rezeptor-Antagonist wurde basierend auf den derzeit verfügbaren Daten bei Empfängern von Nierentransplantaten negativ beurteilt. In zwei multizentrischen klinischen Studien hatten mit Rapamune, MMF, Steroiden, und einem IL-2 Rezeptor-Antagonist behandelte de-novo-Empfänger von Nierentransplantaten signifikant höhere akute Abstossungsraten und numerisch höhere Sterblichkeitsraten als Patienten, die mit einem Calcineurin-Inhibitor, MMF, Steroiden und einem IL-2 Rezeptor-Antagonist behandelt wurden. Ein Nutzen, im Sinne einer verbesserten Nierenfunktion, war im Behandlungsarm mit de-novo-Anwendung von Rapamune ohne Calcineurin-Inhibitor nicht ersichtlich. Es sollte aber beachtet werden, dass in einer der beiden Studien ein abgekürztes Verabreichungsschema für Daclizumab angewendet worden ist.
Erhöhtes Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisches urämisches Syndrom / thrombotisch-thrombozytopenische Purpura / thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA)
Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und Calcineurin-Inhibitoren kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisches urämisches Syndrom / thrombotisch-thrombozytopenische Purpura / thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen.
Antimikrobielle Prophylaxe
Fälle einer Pneumocystis carinii Pneumonie sind bei Patienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhielten, beobachtet worden. Deshalb sollte während der ersten 12 Monate nach der Transplantation eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii Pneumonie verabreicht werden. Für Patienten mit erhöhtem Risiko für Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankungen wird eine CMV-Prophylaxe während der ersten 3 Monate nach der Transplantation empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte eine therapeutische Blutspiegel-Überwachung nach einer Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einen verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Konzentrationen erreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Interaktion mit starken CYP3A4-Induktoren oder –Inhibitoren
Es wird nicht empfohlen, Rapamune gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder –Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).
Interaktion mit Cannabidiol (P-gp Inhibitor)
Es gibt Berichte über erhöhte Blutspiegel mit erhöhter Toxizität von Sirolimus bei Anwendung zusammen mit Cannabidiol. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cannabidiol und Rapamune ist Vorsicht geboten. Die Sirolimus-Blutspiegel müssen engmaschig überwacht und auf unerwünschte Ereignisse, die auf eine Sirolimus-Toxizität hindeuten, muss geachtet werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Therapeutische Blutspiegelüberwachung»).
Ethanol
Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält bis zu 3.17 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Eine Initialdosis à 6 mg enthält bis zu 150 mg Alkohol, entsprechend 3.80 ml Bier oder 1.58 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Der Ethanolgehalt ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.
Erhaltungsdosen von 4 mg oder weniger enthalten einen geringen Alkoholanteil (100 mg oder weniger), aufgrund dessen keine Gesundheitsgefährdung zu erwarten ist.
Sucrose
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.