Pharmakokinetik

Modafinil ist ein Razemat, dessen Enantiomere unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen. Die Eliminationshalbwertszeit des R-Isomers bei Erwachsenen ist 3-mal länger als diejenige des S-Isomers.
Absorption
Nach oraler Gabe wird Modafinil gut, aber langsam absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 2-4 Stunden nach Einnahme erreicht.
Die Menge der resorbierten Wirksubstanz nimmt proportional zur verabreichten Dosis zu.
Distribution
Modafinil wird nur zu einem mässigen Anteil von ca. 62% an Plasmaproteine, speziell Albumin, gebunden. Dadurch ist das Risiko von Interaktionen mit Arzneimitteln, die eine hohe Bindungsrate aufweisen, eher gering.
Metabolismus
Modafinil wird in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit Modafinilsäure (40-50% der Dosis) ist pharmakologisch unwirksam.
Nahrung zeigt keinen Effekt auf die Gesamtbioverfügbarkeit von Modafinil. Allerdings kann sich die Absorption (tmax) um ca. eine Stunde verzögern, wenn Modafinil zusammen mit Nahrung eingenommen wird.
In therapeutischen Dosierungen zeigt Modafinil im klinischen Versuch eine enzyminduzierende Wirkung auf CYP 3A4/A5. Dies kann den eigenen Metabolismus induzieren. Zudem können Interaktionen mit Wirkstoffen, welche durch CYP 3A4 metabolisiert werden, insbesondere orale Kontrazeptiva, Ciclosporin und Theophyllin, nicht ausgeschlossen werden.
In-vitro Studien zeigten unter Modafinil eine leichte und konzentrationsabhängige Enzyminduktion von CYP 1A2, CYP 2B6 und CYP 3A4. Modasomil muss mit Vorsicht angewendet werden, wenn gleichzeitig Wirkstoffe verabreicht werden, deren Elimination durch diese drei Enzyme gesteuert wird. Insbesondere können erniedrigte Blutspiegel dieser Wirkstoffe auftreten. Die Ausscheidung von CYP 3A4-Substraten wie z.B. Ciclosporin, oralen Kontrazeptiva und - in geringerem Umfang - auch Theophyllin kann daher erhöht sein.
Ebenfalls in-vitro zeigte sich eine konzentrationsbezogene Unterdrückung der Expression der CYP 2C9-Aktivität. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar, da keine weiteren Anzeichen einer CYP 2C9-Suppression beobachtet werden konnten. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP 2C9-Substraten wie z.B. Phenprocoumon, Acenocoumarol oder Phenytoin und Modasomil wird daher empfohlen, die Therapie regelmässig zu kontrollieren (Prothrombinzeit, Phenytoin-Toxizität).
Wirkstoffe, die hauptsächlich einem CYP 2C19-Metabolismus unterliegen, wie z.B. Diazepam, Propranolol oder Phenytoin, können bei gleichzeitiger Verabreichung von Modasomil verlängerte Eliminationszeiten aufweisen und daher eine Dosisreduktion erforderlich machen. CYP 2C19 stellt einen alternativen Abbauweg für bestimmte trizyklische Antidepressiva (Clomipramin, Desipramin) dar, die hauptsächlich durch CYP 2D6 metabolisiert werden. Bei Patienten mit einem CYP 2D6-Mangel, die mit trizyklischen Antidepressiva behandelt werden, kann der Metabolismus über CYP 2C19 daher erhöht sein. In dieser Patientengruppe kann es durch Modasomil zu einem Anstieg der Konzentration an trizyklischen Antidepressiva kommen, was ebenfalls durch Dosisreduktion kontrolliert werden kann.
Elimination
Modafinil und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Nieren ausgeschieden, ca. 10% davon in unveränderter Form. Die Clearance beträgt ca. 5 l/h.
Die Eliminationshalbwertszeit von Modafinil nach Mehrfachdosierung (Multiple-dose) beträgt ca. 15 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Eine schwere chronische Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <20 ml/min) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Modafinil in einer Dosierung von 200 mg, allerdings erhöhte sich die Konzentration von Modafinilsäure um das 9-fache.
Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz war ca. zweimal länger als bei gesunden Probanden.
Die maximale Plasmakonzentration des nicht metabolisierten Modafinil war ähnlich derjenigen bei gesunden Probanden, die maximale Plasmakonzentration des pharmakologisch inaktiven Metaboliten Modafinilsäure hingegen erheblich höher.
Leberinsuffizienz
Die Eliminationshalbwertszeit war bei zirrhotischen Patienten, verglichen mit gesunden Probanden, bis um das Doppelte verlängert.
Ältere Patienten
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der wichtigsten kinetischen Parameter bei älteren Patienten gefunden.