ZusammensetzungWirkstoffe
Estradioli valeras, Medroxyprogesteroni acetas.
Hilfsstoffe
Indivina 1 mg/2.5 mg, Tabletten: Lactosum monohydricum 83.0 mg, Maydis amylum, Gelatina, Magnesii stearas.
Indivina 1 mg/5 mg, Tabletten: Lactosum monohydricum 80.5 mg, Maydis amylum, Gelatina, Magnesii stearas.
Indivina 2 mg/ 5 mg, Tabletten: Lactosum monohydricum 79.5 mg, Maydis amylum, Gelatina, Magnesii stearas.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenHormonersatztherapie (HRT) bei Symptomen, die durch Östrogenmangel verursacht sind, bei seit mind. 3 Jahren postmenopausalen nicht hysterektomierten Frauen.
Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimittel nicht in Frage kommt, oder bei Frauen, die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogen-Mangels leiden.
Dosierung/AnwendungDie Therapie mit Indivina sollte frühestens 3 Jahre nach der Menopause beginnen. Täglich eine Tablette einnehmen. Die Tablette sollte unzerkaut mit wenig Wasser möglichst immer zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
Testphase
Es wird empfohlen, die Therapie mit Indivina 1 mg/2.5 mg zu beginnen. 2.5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) sind normalerweise ausreichend, um eine Durchbruchblutung zu verhindern. Falls Durchbruchblutungen auftreten und andauern und ein pathologischer Endometriumsbefund ausgeschlossen wurde, kann die MPA-Dosis auf 5 mg (Indivina 1 mg/5 mg) erhöht werden.
Dosisanpassung/Titration
Falls 1 mg Estradiolvalerat nicht ausreicht, um die klimakterischen Beschwerden zu beheben, kann die Dosis auf 2 mg (Indivina 2 mg/5 mg) erhöht werden. Bei Frauen mit starken klimakterischen Beschwerden kann die Behandlung direkt mit Indivina 2 mg/5 mg begonnen werden.
Falls die Durchbruchblutungen mit 5 mg MPA nicht unter Kontrolle gebracht werden können, sollte eine zyklische Behandlung in Betracht gezogen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Da jedoch bekannt ist, dass der Metabolismus der Sexualsteroide bei eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt ist, ist lndivina bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Ältere Patienten
Die Erfahrungen bei Patientinnen ≥65 Jahre sind beschränkt. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist jedoch vermutlich nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
Vergessene Einnahme
Wenn die Einnahme einer Tablette vergessen wurde, sollte sie weggeworfen werden. Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen kann in solchen Fällen erhöht sein.
Kontraindikationen·bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinom;
·bekannte, vermutete oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne oder prämaligne Neoplasien (Endometrium- oder Ovarialkarzinom);
·unbehandelte Endometriumhyperplasie;
·Genitalblutung unbekannter Genese;
·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren;
·akute und chronische Lebererkrankungen (einschliesslich Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom);
·vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignissen (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);
·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C);
·Diabetes mellitus mit manifesten Gefässschäden;
·schwere Hypertriglyzeridämie;
·Porphyrie;
·bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit;
·Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff von Indivina.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAnamnese und medizinische Untersuchung
Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustands und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Diese Untersuchungen schliessen eine allgemeine Untersuchung (einschliesslich Blutdruckmessung) und eine gynäkologische Untersuchung (Untersuchung der Mammae, des Abdomens und der Beckenorgane, einschliesslich Zervixzytologie und ggf. relevanter Laboruntersuchungen) ein. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Durchbruchblutungen können in den ersten Monaten der Behandlung auftreten. Jede unerwartete Blutung sollte gynäkologisch abgeklärt werden, gegebenenfalls einschliesslich transvaginaler Sonographie und Endometriumbiopsie.
Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose
HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.
Gründe für ein sofortiges Absetzen
Falls während der Behandlung eine Kontraindikation auftritt oder eine der nachfolgend genannten Situationen eintritt, muss die HRT sofort abgesetzt werden:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
·plötzliche Hörstörungen;
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg;
·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion;
·erkennbares Wachstum von Myomen;
·Zunahme epileptischer Anfälle;
·Schwangerschaft.
Im Falle von Sehstörungen muss die Patientin sorgfältig ophthalmologisch untersucht werden, um das Vorliegen eines Papillenödems oder vaskulärer Netzhautläsionen auszuschliessen, bevor mit der Medikation fortgefahren wird.
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Wenn eine der folgenden Erkrankungen besteht, früher aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormontherapie verschlimmert hat, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit lndivina erneut auftreten oder sich verschlechtern könnten.
·Risikofaktoren für hormonabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades);
·Endometriumhyperplasie in der Anamnese;
·benigne Brustveränderungen;
·Leiomyome oder Endometriose;
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten);
·Migräne;
·Hypertonie;
·Diabetes mellitus;
·Fettstoffwechselstörungen;
·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase;
·schwangerschaftsbedingter Ikterus;
·Asthma;
·Epilepsie;
·systemischer Lupus erythematodes;
·Chorea minor;
·Multiple Sklerose;
·schwere chronische Depression;
·Sichelzellanämie;
·metabolische, mit Hyperkalziämie einhergehende Knochenerkrankungen;
·Otosklerose;
·Herpes gestationis in der Anamnese.
Tumorerkrankungen
Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95 % CI 1.21–1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1–4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen.
Zwei grosse Meta-Analysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
Die «Women's Health Initiative» (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95 % CI 1.02–1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95 % CI 0.59–1.01]).
Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (RR 1.66 [95 % CI 1.58–1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95 % CI 1.00–1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2.00 [95 % CI 1.88–2.12]). Für die Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 (95 % CI 1.21–1.40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
Eine HRT erhöht die Dichte mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Detektion eines Mammakarzinoms in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
Endometriumhyperplasie und -karzinom
Die längerdauernde Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Das Risiko scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogen-Behandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Bei anhaltenden oder rezidivierenden Blutungen sollten angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Endometriumbiopsie eingesetzt werden, um eine Malignität auszuschliessen zu können.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
ln der prospektiven, randomisierten, placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41 [95 % CI 0.75–2.66]).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Lebertumoren
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie lndivina enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu Iebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine Hormonersatztherapie sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär-Prophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die (WHI) Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1.24 [95 % Cl 1.00–1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.81 [95 % CI 1.09–3.01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause < 10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71).
Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1.31 [95 % Cl 1.02–1.68]).
Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95 % CI 0.75–1.12]). Hingegen war das Risiko für einen zerebrovaskulären Insult erhöht (RR 1.39 [95 % CI 1.10–1.77]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95 % CI 0.84–1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95 % CI 1.01–2.29]).
Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Venöse thromboembolische Erkrankungen
Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) verbunden, zum Beispiel Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwenden, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.
Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2.13 (95 % CI 1.39–3.25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 (95 % CI 0.87–2.47), jenes einer Lungenembolie 1.34 (95 % CI 0.70–2.55).
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien gibt es keinen Konsens.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der HRT kontraindiziert.
Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4–6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
Bei Patientinnen, die bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von > 65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65–79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2.05 [95 % CI 1.21–3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.
Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, weshalb Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen während der Behandlung mit lndivina sorgfältig überwacht werden sollten.
Patientinnen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere hereditären Formen) sollten während einer Behandlung mit Östrogenen engmaschig überwacht werden, da bei solchen Patientinnen in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyzeride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
Zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinisch relevanten Hypertonie gibt es keinen gesicherten Zusammenhang. Obwohl unter der Anwendung einer HRT über Fälle eines geringfügigen Blutdruckanstieges berichtet wurde, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte die Therapie abgesetzt werden.
Bei Diabetikerinnen sollten insbesondere zu Beginn der Therapie die Blutzuckerwerte engmaschig kontrolliert werden. Obwohl eine HRT einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz haben kann, ist eine Änderung des Therapieschemas jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.
Die Leberfunktion sollte regelmässig überwacht werden. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die HRT abgebrochen werden. Falls sich ein Ikterus oder ein generalisierter Pruritus entwickelt, muss lndivina sofort abgesetzt werden.
Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei vorzeitigiger Menopause), sollte ein solches vor Beginn einer Behandlung mit Indivina ausgeschlossen werden.
Bei Frauen mit hereditärem oder erworbenem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
Myome können unter dem Einfluss von Östrogenen an Grösse zunehmen. Wenn dies der Fall ist, sollte die HRT abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose reaktiviert werden, so wird der Abbruch der Therapie empfohlen.
Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Indivina) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT. Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v. a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Patientinnen sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. ln dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Indivina hat keine kontrazeptive Wirkung.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen
Enzyminduktoren
Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen beschleunigt werden, die metabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Ritonavir und Nelfinavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind. Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene und Gestagene zu einer verminderten Wirkung sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) und der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) sowie deren Kombinationen zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
Enzyminhibitoren
Inhibitoren von CYP3A4 wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide oder Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Benzodiazepine, Cyclosporin, lmipramin, Metoprolol) oder vermindert (z.B. Lamotrigin, s. u.) werden.
Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet. dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit lndivina neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
Beim Absetzen von lndivina können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.
Pharmakodynamische Interaktionen
Indivina kann die Wirksamkeit von Antihypertensiva, Antikoagulantien und Antidiabetika reduzieren.
Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
Zum Ausschluss möglicher Interaktionen sollte auch die Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel herangezogen werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Die Anwendung von Indivina ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.
Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Gestagene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Stillzeit
Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Die aktive Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen von Maschinen wird in der Regel nicht beeinträchtigt (siehe jedoch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Die unter Behandlung mit Indivina am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war ein Spannungsgefühl in der Brust (14 %), welches unter 1 mg Estradiolvalerat seltener auftritt. Zudem können zu Beginn der Behandlung häufig uterine Blutungen auftreten, die sich aber normalerweise bei fortgesetzter Behandlung abschwächen oder ganz ausbleiben.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung einer HRT (mit Indivina oder anderen Präparaten) beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: vaginale Candidiasis.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
nicht bekannt: Mammakarzinom, Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme oder -abnahme.
Nicht bekannt: Hypertriglyzeridämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Stimmungsschwankungen (wie depressive Verstimmung), Libidoveränderungen, Ängstlichkeit.
Nicht bekannt: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel, Migräne.
nicht bekannt: Schlafstörungen.
Herz- und Gefässerkrankungen
Gelegentlich: erhöhter Blutdruck.
Selten: tiefe Venenthrombose.
Nicht bekannt: Lungenembolie, arterielle thromboembolische Ereignisse (Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Flatulenz, Erbrechen, Dyspepsie.
Nicht bekannt: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholelithiasis und andere Gallenblasenerkrankungen, Cholestase.
Nicht bekannt: Veränderungen der Leberfunktionswerte, cholestatischer Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Alopezie, Ausschlag, Hirsutismus, Pruritus.
Nicht bekannt: Akne, Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Beinkrämpfe.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten (14 %).
Häufig: Fluor vaginalis, uterine Blutungen, Druckempfindlichkeit der Brust, Vergrösserung der Brust, Grössenzunahme von Myomen.
Nicht bekannt: Endometriumhyperplasie, fibrozystische Veränderungen der Brust, Galaktorrhoe, vulvovaginale Beschwerden (z.B. vaginale Trockenheit).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: periphere Ödeme.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungZahlreiche Berichte von Kindern, die hohe Dosen Östrogen-haltiger Kontrazeptiva eingenommen haben, zeigten keine ernsthaften unerwünschten Wirkungen. Hohe Dosen von MPA, wie sie in der Malignomtherapie eingesetzt werden, zeigten ebenfalls keine behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen.
Symptome einer Überdosierung
Eine Überdosierung von Östrogenen kann Kopfschmerzen, Übelkeit und uterine Blutungen verursachen.
Behandlung
Es existiert kein spezifisches Antidot; die Behandlung einer Überdosierung ist symptomatisch.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03FA12
Wirkungsmechanismus
Indivina ist ein Kombinationspräparat aus dem Östrogen Estradiolvalerat und dem Gestagen 17-α-hydroxy-6-Medroxyprogesteronacetat (MPA). Estradiolvalerat ist ein Ester des natürlichen Östrogens Estradiol. MPA ist ein oral wirksames Derivat des natürlich vorkommenden Progesterons.
Da Östrogene zu einer Proliferation des Endometriums führen, erhöht eine Estradiol-Monotherapie das Risiko für Endometriumhyperplasien bzw. -karzinome. MPA wird zugegeben, um diesem Effekt entgegenzuwirken. Es induziert die sekretorische Phase des Endometriums.
Pharmakodynamik
Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist auf Rezeptorebene das wirksamste Östrogen. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert. Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
Bei Frauen mit adäquaten Östrogenspiegeln wandelt Medroxyprogesteronacetat das Endometrium von der proliferativen in die sekretorische Phase um. Bei der Hormonsubstitutionstherapie in der Peri- und Postmenopause wird so eine Hyperplasie des Endometriums verhindert und das unter alleiniger Östrogentherapie erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms reduziert.
Klinische Wirksamkeit
Indivina wird eingesetzt zur Behandlung klimakterischer Symptome bei nicht hysterektomierten Frauen.
Estradiol verhindert ausserdem die postmenopausale Osteoporose, indem es den Knochenabbau reduziert.
PharmakokinetikAbsorption
Estradiolvalerat
Nach oraler Gabe wird Estradiolvalerat im Gastrointestinaltrakt resorbiert und rasch durch Esterasen zu Estradiol hydrolysiert. Der maximale Plasmaspiegel von Estradiol wird nach ca. 4 bis 6 Stunden erreicht und liegt unter der Dosis von 1 mg Estradiolvalerat bei ca. 165 pmol/l, unter jener von 2 mg bei 308 pmol/l. Die AUC(0-24) beträgt 2'950 (pmol/l)×h bzw. 5'482 (pmol/l)×h.
Medroxyprogesteronacetat (MPA)
MPA wird ohne nennenswerten First-Pass-Effekt aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach der Einnahme einer Indivina Tablette wird der maximale Plasmaspiegel nach 1 bis 2 Stunden erreicht und liegt unter 2.5 mg MPA bei 0.37 ng/ml, unter 5 mg MPA bei 0.64 ng/ml. Die AUC(0-24) beträgt 2.566 (ng/ml)×h bzw. 4.960 (ng/ml)×h.
Distribution
Estradiolvalerat
Estradiol wird im Plasma vorwiegend an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) und an Albumin gebunden, nur etwa 2 % des zirkulierenden Estradiols liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 9 und 15 l.
Estradiol ist plazentagängig, und es tritt in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über.
Medroxyprogesteronacetat (MPA)
MPA wird zu über 90 % an Plasmaproteine, v. a. Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen übersteigt 20 l.
MPA passiert die Blut-Hirnschranke und die Plazentaschranke.
Metabolismus
Estradiolvalerat
Estradiolvalerat unterliegt einer umfassenden Biotransformation, vor allem in der Leber. Zunächst wird Estradiolvalerat zu Estradiol hydrolysiert und daraus das pharmakologisch weniger aktive Estron gebildet. Die Metaboliten werden anschliessend zu Glukuroniden und Sulfaten konjugiert.
Medroxyprogesteronacetat (MPA)
MPA wird vorwiegend in der Leber unter Beteiligung von CYP3A4 hydroxyliert und anschliessend mit Glucuronsäure und Sulfat konjugiert.
Elimination
Estradiolvalerat
Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glukuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5–10 % über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metabolite unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Die Plasmahalbwertszeit von Estradiol beträgt ca. 70 min, jene von Estron 15 bis 20 h.
Medroxyprogesteronacetat (MPA)
MPA wird überwiegend in Form der konjugierten Metaboliten mit Urin und Galle ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von oral appliziertem MPA beträgt ca. 24 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass Östrogene die Proteinsynthese in der Leber induzieren, sodass der Östrogenmetabolismus bei Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Indivina wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Indivina wurde bei älteren Patientinnen nicht untersucht.
Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit Estradiol oder MPA zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.
Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse. Der Metyrapon-Test kann ein schwächeres Ansprechen zeigen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer55288 (Swissmedic)
PackungenIndivina 1 mg/2.5 mg: 3 x 28 Tabletten. [B]
Indivina 1 mg/5 mg: 3 x 28 Tabletten. [B]
Indivina 2 mg/5 mg: 3 x 28 Tabletten. [B]
ZulassungsinhaberinOrion Pharma AG, 6300 Zug
Stand der InformationJuni 2021
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