AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Galantaminum ut Galantamini hydrobromidum.

Hilfsstoffe 

Filmtabletten zu 4 mg und 8 mg: excip pro compr. obducto.

Filmtabletten zu 12 mg: Gelborange S (E110), excip pro compr. obducto.

Prolonged Release Kapseln zu 8 mg, 16 mg und 24 mg: excip pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 4 mg (weiss): Galantamini Hydrobromid. 5,127 mg (corresp. Galantamin. 4 mg). Filmtablette zu 8 mg (rosa): Galantamini Hydrobromid. 10,254 mg (corresp. Galantamin. 8 mg). Filmtablette zu 12 mg (orange-braun): Galantamini Hydrobromid. 15,380 mg (corresp. Galantamin. 12 mg).
Prolonged Release Kapseln zu 8 mg (weiss): Galantamini Hydrobromid. 10,25 mg (corresp. Galantamin. 8 mg).
Prolonged Release Kapseln zu 16 mg (rosa): Galantamini Hydrobromid. 20,51 mg (corresp. Galantamin. 16 mg).
Prolonged Release Kapseln zu 24 mg (karamell-farbig): Galantamini Hydrobromid. 30,76 mg (corresp. Galantamin. 24 mg).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ.

Dosierung/Anwendung

Reminyl Filmtabletten sollten 2× täglich eingenommen werden, vorzugsweise mit dem Frühstück und dem Abendessen.
Reminyl Prolonged Release Kapseln sollten 1× täglich morgens eingenommen werden, vorzugsweise mit dem Frühstück.
Während der Behandlung mit Reminyl muss auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme geachtet werden.

Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg/Tag (2× täglich eine Filmtablette à 4 mg oder 1× täglich eine Prolonged Release Kapsel à 8 mg) für 4 Wochen.

Erhaltungsdosis
Die initiale Erhaltungsdosis beträgt 16 mg/Tag (2× täglich eine Filmtablette à 8 mg oder 1× täglich eine Prolonged Release Kapsel à 16 mg) für mindestens 4 Wochen.
Eine Erhöhung der Dosis bis zur maximal empfohlenen Erhaltungsdosis von 24 mg/Tag (2× täglich eine Filmtablette à 12 mg oder 1× täglich eine Prolonged Release Kapsel à 24 mg) sollte erst nach sorgfältiger Abklärung unter Berücksichtigung des klinischen Nutzens und der Verträglichkeit erfolgen.
Bei Patienten, die auf die maximale Erhaltungsdosis nicht besser ansprechen oder diese nicht vertragen, kann eine Dosisreduktion auf 16 mg/Tag in Betracht gezogen werden. Die Behandlung kann so lange weitergeführt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten besteht. Der klinische Nutzen von Galantamin sollte deshalb regelmässig überprüft werden. Sobald kein therapeutischer Effekt mehr erkennbar ist, sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden (s. «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
Es wurde kein Rebound-Effekt bei abruptem Absetzen der Medikation (z.B. wegen Operationen) festgestellt.

Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Reminyl/Reminyl Prolonged Release bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, es liegen keine Daten zum Gebrauch von Reminyl/Reminyl Prolonged Release bei pädiatrischen Patienten vor.

Spezielle Dosierungsanweisungen 

Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Die Plasmaspiegel von Galantamin können bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leber-oder Nierenfunktionsstörungen erhöht sein. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann die Dosierung mit 4 mg 1× täglich für mindestens 1 Woche begonnen werden (diese Empfehlung basiert auf pharmakokinetischen Modellversuchen). Reminyl sollte in diesem Fall vorzugsweise am Morgen eingenommen werden.
Die Patienten sollten dann mit einer Dosierung von 8 mg täglich (2× täglich eine Filmtablette à 4 mg oder 1× täglich eine Prolonged Release Kapsel à 8 mg) für mindestens 4 Wochen fortfahren. Bei diesen Patienten soll die Erhaltungsdosis von 16 mg/Tag (2× täglich eine Filmtablette à 8 mg oder 1× täglich eine Prolonged Release Kapsel à 16 mg) nicht überschritten werden. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) ist Reminyl/Reminyl Prolonged Release kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
Für Patienten mit einer Kreatininclearence >9 ml/min ist keine Dosisanpassung nötig. Für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Cl cr <9 ml/min) ist Reminyl/Reminyl Prolonged Release kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Co-Medikation
Bei Patienten, die starke CYP 2D6 Hemmer (z.B. Paroxetin) oder starke CYP 3A4 Hemmer (z.B. Ketoconazol) einnehmen, kann eine Dosisreduktion erwogen werden.

Kontraindikationen

Reminyl/Reminyl Prolonged Release darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Galantamin Hydrobromid oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden. Da keine Daten über die Anwendung von Reminyl/Reminyl Prolonged Release bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score >9) und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Clcr <9 ml/min) vorliegen, ist Reminyl/Reminyl Prolonged Release bei diesen Patienten kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reminyl ist nur angezeigt für die Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ. In zwei plazebo-kontrollierten Studien über 2 Jahre mit Personen mit milder kognitiver Beeinträchtigung unterschiedlicher Ursache («mild cognitive impairment») konnte ein Nutzen für Galantamin nicht nachgewiesen werden und zusätzlich zeigte sich im Vergleich zu Plazebo eine signifikant erhöhte Mortalitätsrate unter Galantamin (s. ausführliche Beschreibung der Studien unter «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Die Diagnose der Alzheimer-Demenz sollte daher nur durch einen erfahrenen Arzt/Ärztin und gemäss den aktuellen Richtlinien erfolgen. Die Behandlung mit Reminyl/Reminyl Prolonged Release sollte durch einen Arzt/eine Ärztin überwacht werden. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die regelmässige Einnahme des Arzneimittels überwacht.
Alzheimerpatienten verlieren Gewicht. Die Behandlung mit Cholinesterase-Inhibitoren, einschliesslich Galantamin, wurde mit dem Gewichtsverlust dieser Patienten in Verbindung gebracht. Während der Therapie sollte das Gewicht dieser Patienten beobachtet werden.
Durch seine acetylcholinesterasehemmende Wirkung kann Galantamin die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Reminyl/Reminyl Prolonged Release rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt werden.
Wie andere Cholinomimetika sollte Reminyl/Reminyl Prolonged Release in den folgenden Fällen mit Vorsicht angewendet werden:

Kardiovaskuläre Beschwerden: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können
Cholinomimetika eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben (z.B. Bradykardie) (siehe
«Unerwünschte Wirkungen»). Diese Eigenschaft kann besonders wichtig sein für Patienten mit «Sick-Sinus-Syndrom» oder anderen Störungen des Reizleitungssystems oder solchen Patienten, die Arzneimittel mit herzfrequenzsenkender Wirkung einnehmen (z.B. Digoxin und Betablocker). Vorsicht ist deshalb bei der Verabreichung von Cholinomimetika an Herzinfarkt-Patienten geboten, welche sich in der Periode unmittelbar post Infarkt befinden, bei denen Vorhofflimmern neu auftritt, welche einen AV-Block II. Grades oder höher erlitten haben oder welche an einer instabilen Angina pectoris leiden. In klinischen Studien wurde die Anwendung von Reminyl/Reminyl Prolonged Release mit Synkopen und selten mit schwerer Bradykardie in Verbindung gebracht.

Gastro-intestinale Beschwerden: Patienten mit einem erhöhten Risiko für Magengeschwüre, z.B. solche mit anamnestischer Ulkuserkrankung oder einer entsprechenden Prädisposition, sollten auf derartige Symptome überwacht werden. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig nicht-steroidale Entzüngungshemmer (NSAID) einnehmen. In klinischen Studien wurde jedoch im Vergleich zu Placebo keine erhöhte Inzidenz der Ulkusbildung oder gastro-intestinaler Blutungen beobachtet. Die Anwendung von Reminyl/Reminyl Prolonged Release ist für Patienten mit gastro-intestinaler Obstruktion oder in der Rekonvaleszenz nach gastro-intestinalen Operationen nicht angezeigt. Neurologische Beschwerden: Obwohl angenommen wird, dass Cholinomimetika ein Potential für die Auslösung von Krampfanfällen besitzen, können derartige Anfälle auch eine Manifestation der Alzheimer Krankheit sein. In seltenen Fällen kann es zu einer Verschlechterung von Parkinson-Symptomen kommen.

Pulmonologische Beschwerden: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung sollten
Cholinomimetika nur mit Vorsicht an Patienten mit Asthma in der Anamnese, anderen obstruktiven Lungenerkrankungen oder aktiven pulmonologischen Infektionen (z.B. Pneumonie) verschrieben werden.

Urogenitale Beschwerden: Reminyl/Reminyl Prolonged Release wird nicht für Patienten mit Harnstau oder in der Rekonvaleszenz nach Blasenoperationen empfohlen.

Psychiatrische Störungen: Da Cholinomimetika mit einer Verschlimmerung einer Depression in Zusammenhang stehen können, sollte die Verschreibung von Reminyl/Reminyl Prolonged Release an Patienten mit Suizidneigung mit Vorsicht erfolgen.

Überempfindlichkeitsreaktionen: Bei Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf Azofarbstoffe, Acetylsalicylsäure und andere Prostaglandinhemmer sollten Reminyl 12 mg Filmtabletten mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit den seltenen hereditären Problemen wie Galaktose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Reminyl nicht einnehmen.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte Reminyl/Reminyl Prolonged Release nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika verordnet werden. Galantamin antagonisiert die Wirkung anticholinerger Arzneimittel (z.B. Biperidon). Wie von Cholinomimetika erwartet werden kann, ist eine pharmakodynamische Interaktion mit herzfrequenzreduzierenden Arzneimitteln (z.B. Digoxin und Betablocker) möglich. Ebenso kann Galantamin die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ während der Anästhesie verstärken.

Pharmakokinetische Interaktionen
Multiple metabolische Abläufe und die renale Ausscheidung sind an der Elimination von Galantamin beteiligt. Gemäss In-vitro-Studien sind CYP2D6 und CYP3A4 hauptsächlich an der Metabolisierung von Galantamin beteiligt.
Die Hemmung der Magensäureproduktion hemmt die Absorption von Galantamin nicht.
Die gleichzeitige Verabreichung mit dem Essen verlangsamt die Absorptionsrate von Galantamin, das Ausmass der Absorption wird hingegen nicht verändert. Um cholinergische Nebenwirkungen zu verringern, wird empfohlen, Galantamin mit dem Essen einzunehmen.

Andere, den Metabolismus von Galantamin beeinflussende Arzneimittel
Starke CYP2D6 (z.B. Paroxetin, Amitriptylin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Chinidin) und CYP3A4 (Ketoconazol, Erythromycin, Ritonavir) Hemmer können die AUC von Galantamin erhöhen. Pharmakokinetische Studien mit Mehrfachdosierung zeigten, dass die AUC von Galantamin bei der
gleichzeitigen Verabreichung von Ketoconazol bzw. Paroxetin um 30% bzw. 40% zunimmt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Erythromycin nahm die AUC um 10% zu. Pharmakokinetische Untersuchungen bei Alzheimerpatienten zeigten, dass die Galantamin-Clearance um 25-33% abnahm, wenn gleichzeitig Amitriptylin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin oder Chinidin verabreicht wurde.
Deshalb können bei Therapiebeginn mit starken CYP2D6 oder CYP3A4 Hemmern vermehrt cholinerge Nebenwirkungen auftreten, vor allem Übelkeit und Erbrechen. Unter diesen Umständen kann aus Gründen der Verträglichkeit eine Reduktion der Erhaltungsdosis von Galantamin in Erwägung gezogen werden.

Effekt von Galantamin auf den Metabolismus anderer Arzneimittel
Therapeutische Dosen von täglich 24 mg Galantamin haben keine Auswirkung auf die Kinetik von Digoxin und Warfarin. Galantamin hat keinen Einfluss auf die durch Warfarin verursachte Erhöhung der Prothrombinzeit.
In-vitro Studien haben gezeigt, dass Galantamin nur eine sehr geringe Hemmwirkung auf die wesentlichen Isoenzyme des menschlichen Cytochrom P450-Systems ausübt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
In tierexperimentellen Untersuchungen haben sich Hinweise auf eine leichte
Entwicklungsverzögerung von Föten und neugeborenen Tieren ergeben (s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Reminyl/Reminyl Prolonged Release darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Galantamin in die Muttermilch übertritt. Daher sollten Patientinnen während der Behandlung mit Reminyl/Reminyl Prolonged Release nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Alzheimer Krankheit kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder Maschinen zu bedienen graduell beeinträchtigen. Darüber hinaus kann Reminyl/Reminyl Prolonged Release wie andere Cholinomimetika besonders zu Beginn der Behandlung Schläfrigkeit oder Benommenheit verursachen, deshalb sollte die Fahrtüchtigkeit vom behandelnden Arzt/Ärztin beurteilt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit Â≥5% und doppelt so häufig wie unter Plazebo), die in klinischen Studien beobachtet wurden, waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, abdominelle Schmerzen, Dyspepsie, Anorexie, Abgeschlagenheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Somnolenz und Gewichtsabnahme. Übelkeit, Erbrechen und Anorexie wurden häufiger bei Frauen beobachtet. Weitere in klinischen Studien häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen (Häufigkeit Â≥5% und Â≥Placebo) waren Verwirrtheit, Depression, Sturz, Verletzung, Schlaflosigkeit, Rhinitis und Harnwegsinfektion.
In einer randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten klinischen Studie waren die unter Reminyl Prolonged Release Kapseln und Reminyl Filmtabletten beobachteten Nebenwirkungen ähnlich in Art und Häufigkeit.
Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen traten während der Titrationsphase auf. Übelkeit und Erbrechen, die häufigsten Nebenwirkungen, hielten in den meisten Fällen weniger als eine Woche an und die meisten Patienten hatten nur eine derartige Episode. Eine Verordnung von Antiemetika und ausreichende Flüssigkeitszufuhr können unter diesen Umständen sinnvoll sein. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden (Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1,000, <1/100); selten (>1/10,000, <1/1,000); sehr selten (<1/10,000), einschliesslich Einzelfälle):

Infektionen 

Häufig: Rhinitis, Harnwegsinfektionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 

Häufig: Anorexie, Gewichtsabnahme, Dehydrierung (einschliesslich seltener, schwerer Fälle die zu Niereninsuffizienz und Nierenversagen führten), Hypokaliämie.

Psychiatrische Störungen 

Häufig: Verwirrung, Depression (sehr selten mit Suizidneigung), Schlaflosigkeit, Aggression, Agitation, Halluzinationen.

Nervensystem 

Sehr häufig: Schwindel (10%).

Häufig: Somnolenz, Synkope, Tremor, Kopfschmerzen, Parästhesien.

Gelegentlich: zerebrovaskuläre Erkrankung, transiente ischämische Attacke.

Sehr selten: Krampfanfälle, Verschlechterung der Parkinson-Krankheit.

Ohr und Innenohr 

Gelegentlich: Tinnitus.

Herz 

Häufig: Palpitation, Bradykardie, AV-Block.

Gelegentlich: Vorhofarrhythmie, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie.

Gefässe 

Sehr selten: Hypotonie.

Gastrointestinale Störungen 

Sehr häufig: Erbrechen (13%), Übelkeit (25%).

Häufig: abdominelle Schmerzen, Diarrhö, Dyspepsie.

Sehr selten: Dysphagie, gastrointestinale Blutungen.

Haut 

Selten: Hautausschlag.

Sehr selten: vermehrtes Schwitzen.

Muskelskelettsystem 

Häufig: Arthralgie.

Gelegentlich: Beinkrämpfe.

Nieren und Harnwege 

Selten: Harninkontinenz.

Allgemeine Störungen 

Häufig: Asthenie, Abgeschlagenheit/Fatigue, Fieber, Unwohlsein, Sturz, Verletzung. Einige dieser Nebenwirkungen können Folge der cholinomimetischen Eigenschaften von Galantamin sein oder stellen in einigen Fällen eine Manifestation oder Verschlimmerung des in der älteren Bevölkerung häufig zugrundeliegenden Krankheitsprozesses dar.
Bei Patienten mit besonderer Prädisposition (Asthma, chron. Utrikaria, oder Überempfindlichkeiten auf nicht-steroidale Antirheumatica) kann der in Reminyl 12 mg Filmtabletten enthaltene Azofarbstoff (E110, Gelborange) Überempfindlichkeitsreaktionen an Haut und Atmungsorganen auslösen.

Überdosierung

Symptome
Die Symptome einer signifikanten Galantamin Überdosis werden voraussichtlich dieselben wie bei anderen Cholinomimetika sein. Sie betreffen im Allgemeinen das zentrale Nervensystem, das parasympathische Nervensystem und die neuromuskuläre Synapse.
Ausser Muskelschwäche und faszikulären Zuckungen können einige oder alle Anzeichen einer cholinergen Krise auftreten: schwere Übelkeit, Erbrechen, gastro-intestinale Krämpfe, Speichelfluss, Tränenfluss, Urinieren, Darmentleerung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotension, Kollaps und Konvulsionen. Zunehmende Muskelschwäche zusammen mit trachealer Hypersekretion und Bronchospasmus können zu lebensbedrohlichen Luftwegsproblemen führen.
Ein Post-Marketing-Report berichtet im Zusammenhang mit der versehentlichen Einnahme von acht 4 mg Tabletten (32 mg im ganzen) an einem einzigen Tag von Bradykardie, QT-Verlängerung, ventrikulärer Tachykardie und Torsade de pointes, begleitet von kurzem Bewusstseinsverlust. Zwei zusätzliche Fälle mit akzidentieller Einnahme von 32 mg (Übelkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit; Übelkeit, Erbrechen und substernale Brustschmerzen) und ein Fall mit 40 mg (Erbrechen) führten zu kurzer Hospitalisation (zur Beobachtung) mit vollständiger Erholung. Ein Patient, dem 24 mg pro Tag verschrieben wurden, und welcher während zwei Jahren zuvor unter Halluzinationen litt, erhielt irrtümlicherweise 2× täglich 24 mg während 34 Tagen und bekam Halluzinationen, welche eine Hospitalisation nötig machten. Ein anderer Patient, welchem 16 mg/ Tag der oralen Lösung verschrieben worden waren, nahm versehentlich 160 mg (40 ml) ein und zeigte Schwitzen, Erbrechen, Bradykardie und eine Stunde später eine drohende Synkope, welche eine Behandlung im Spital notwendig machte. Seine Symptome verschwanden innerhalb von 24 Stunden.

Behandlung
Wie bei jeder Art von Überdosierung sollten die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. In schweren Fällen können Anticholinergika, wie Atropin als generelles Antidot gegeben werden. Es werden eine Initialdosis von 0,5 bis 1,0 mg i.v. und in Abhängigkeit von der klinischen Reaktion nachfolgend zusätzliche Dosen empfohlen.
Da die Strategie für die Behandlung von Überdosierungen sich laufend weiter entwickelt, ist es ratsam, ein Tox-Zentrum zu konsultieren, um die neusten Empfehlungen für die Behandlung von Überdosierungen zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06DA04

Pharmakodynamische Eigenschaften und Wirkungsmechanismus
Galantamin, ein Alkaloid mit tertiärer Aminogruppe, ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich steigert Galantamin die intrinsische Acetylcholinwirkung auf die Nicotin-Rezeptoren, wahrscheinlich durch die Bindung an eine allosterische Stelle des Rezeptors. Demzufolge kann bei Patienten mit einer Demenz des Alzheimer-Typs eine erhöhte Aktivität des cholinergen Systems verbunden mit einer Verbesserung der kognitiven Funktion erreicht werden.

Klinische Wirksamkeit 

Kapseln
Die Wirksamkeit von Reminyl Prolonged Release Kapseln wurde in einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten 6-monatigen Studie untersucht, bei der eine Dosissteigerung nach 4 Wochen möglich war und ein flexibles Dosierungsschema von 16 mg oder 24 mg/Tag angewendet wurde. Reminyl Prolonged Release war nach 6 Monaten bezüglich der ADAScog Bewertung gegenüber Plazebo statistisch signifikant überlegen und zeigte einen numerischen Trend zugunsten von Reminyl Prolonged Release Kapseln bezüglich der CIBICplus Bewertung (statistische Signifikanz wurde nicht erreicht). Darüber hinaus war Reminyl Prolonged Release bezüglich Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADCS-ADL) statistisch signifikant besser als Plazebo. Die Wirksamkeit von Reminyl Prolonged Release Kapseln und Reminyl Filmtabletten, der aktiven Kontrollmediaktion in dieser Studie, waren ähnlich.

Filmtabletten
Die in klinischen Studien wirksamen Dosen für Reminyl Filmtabletten betrugen 16 mg, 24 mg und 32 mg/Tag. Davon wiesen 16 und 24 mg/Tag das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis auf und werden deshalb als Erhaltungsdosis empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»). Die Wirksamkeit von Galantamin wurde anhand von vier spezifischen Erfolgsvariablen untersucht:
Die Alzheimer Disease Assessment Scale-ADAScog- (eine leistungsbezogene Messung der kognitiven Funktion) und das Clinician Interview Based Impression of Change-Plus - CIBICplus -(eine globale Bewertung mittels eines klinischen Interviews des Patienten und des Betreuers durch einen unabhängigen Arzt), verschiedene Messungen der Aktivitäten im täglichen Leben und Neuropsychiatric Inventory - NPI - (eine Skala, mit welcher Verhaltensstörungen gemessen werden).
In klinischen Studien waren die Ergebnisse auf den Skalen der mit Galantamin behandelten Patienten bezüglich der ADAScog und der CIBICplus Variablen durchwegs statistisch signifikant besser als diejenigen der Patienten, die Placebo erhalten hatten. Bei Patienten, welche während 6 Monaten mit Galantamin behandelt wurden, waren die ADAScog Bewertungen im Vergleich zur Basisbewertung signifikant besser. Im Vergleich mit den unbehandelten Patienten zeigte sich ein substantieller und anhaltender Nutzen bezüglich der kognitiven Funktionen.
Die Behandlung mit Galantamin trägt signifikant zur Aufrechterhaltung der Aktivitäten des täglichen Lebens, wie Ankleiden, Hygiene, Zubereiten von Mahlzeiten, Einkaufen bei. Diese Bewertung wurde mit Hilfe von DAD (Disability Assessment in Dementia) und dem ADCS-ADL-Inventory (Alzheimer's Disease Cooperative Study), Beurteilungen, welche durch Betreuer abgegeben werden, durchgeführt. Mit Galantamin Dosen von 16 mg und 24 mg pro Tag konnten die NPI-Werte während der gesamten Beobachtungszeit aufrechterhalten werden. Bei den Patienten, welche Placebo erhielten, verschlechterte sich hingegen die Bewertung, als Resultat von auftretenden Verhaltensstörungen, deutlich.
Langzeit-Behandlung (eine Kombination von 6 Monaten doppelblinder gefolgt von 6 Monaten offener Behandlung) liess darauf schliessen, dass die kognitive und funktionelle Leistungsfähigkeit der Patienten für ein ganzes Jahr auf Ausgangsniveau erhalten blieb.
In einer weiteren, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie zeigte das Präparat gegenüber Plazebo eine statistisch signifikante Wirksamkeit bei Patienten mit Alzheimer Demenz mit vaskulärer Komponente.

Mild Cognitive Impairment
In zwei randomisierten, doppel-blinden, plazebo-kontrollierten Studien wurde über einen Zeitraum von jeweils zwei Jahren die Wirksamkeit und Sicherheit von Galantamin bei milder kognitiver Beeinträchtigung («mild cognitive impairment») untersucht. Bei dieser Störung handelt es sich um eine mögliche Vorstufe einer dementiellen Entwicklung, wobei bei der Mehrheit der Personen mit dieser Störung eine Demenz vom Alzheimer Typ im weiteren Verlauf eintreten kann. In beiden Studien konnte eine Wirksamkeit von Galantamin im Vergleich zu Plazebo in bezug auf die primären Endpunkte (u.a. Verzögerung einer dementiellen Entwicklung) nicht belegt werden. Weiterhin zeigte sich in der doppel-blinden Phase (plus 30 Tage nach letzter Medikamenteneinnahme) eine signifikant erhöhte Mortalitätsrate unter Galantamin (13/1026) im Vergleich zu Plazebo (1/1022). Auffällig waren die sehr niedrigen Gesamtmortalitätsraten in den beiden Studien. Ein spezifisches Risikoprofil für das vermehrte Auftreten der Todesfälle unter Reminyl war nicht erkennbar, jedoch stellte möglicherweise die cholinerge Therapie mit Reminyl bei Patienten mit kardialen, pulmonalen oder psychiatrischen Vorerkrankungen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten der Todesfälle dar (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hingegen war in den plazebo-kontrollierten Studien zur Demenz vom Alzheimer Typ über maximal 6 Monate eine erhöhte Mortalität unter Galantamin im Vergleich zu Plazebo nicht nachweisbar.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Absorption einer oralen Einzeldosis von 8 mg Galantamin aus Reminyl Filmtabletten erfolgt rasch. Die maximale Plasmakonzentration von 43 ± 13 ng/ml wird nach 1-2 Stunden erreicht, die mittlere AUC0-unendl. beträgt 427 ± 102 ng × h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Galantamin beträgt 88,5%.
Reminyl Prolonged Release Kapseln sind mit den b.i.d. Filmtabletten bezüglich AUC24 h und Cmin bioäquivalent. Die maximale Plasmakonzentration Cmax nach Einnahme von Reminyl Prolonged Release Kapseln wird nach 4,4 Stunden erreicht und liegt etwa 24% tiefer als derjenige der Reminyl Filmtabletten.
Die orale Einnahme von Reminyl Filmtabletten zusammen mit Nahrung hat eine Verzögerung der Absorptionsrate zur Folge (C max wird später erreicht und um 25% reduziert), jedoch keinen Einfluss auf das Mass der Absorption (AUC). Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die AUC der Prolonged Release Kapseln. Cmax war um 12% erhöht und die Tmax um 30 Minuten verlängert.
Nach wiederholten oralen Gaben von 12 mg Galantamin b.i.d. fluktuierten der tiefste und höchste Mittelwert der Plasmakonzentration zwischen 30 und 90 ng/ml. Die Pharmakokinetik von Galantamin ist linear im Dosisbereich von 4-16 mg 2× täglich.
Die Pharmakokinetik von Galantamin aus den Reminyl Prolonged Release Kapseln ist innerhalb des untersuchten Dosisbereichs von 8 bis 24 mg bei älteren und jüngeren Probanden dosisproportional. Nach Einzeldosierung oder wiederholter Verabreichung von Reminyl Prolonged Release Kapseln 1× täglich, konnten keine Unterschiede der Pharmakokinetik festgestellt werden; dies deutet darauf hin, dass keine signifikante Akkumulation des Arzneimittels stattfindet. Die AUC und die terminale Halbwertszeit nach Einzeldosierung und wiederholter Verabreichung erreichen ähnliche Werte.

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Parameter    Reminyl      Reminyl      Reminyl      
             Prolonged    Prolonged    Filmtablette 
             Release      Release      12 mg b.i.d. 
             Kapsel       Kapsel       nüchtern     
             24 mg mit    24 mg                     
               Nahrung      nüchtern                  
             (n= 22)      (n= 22)      (n= 22)      
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AUC 24 h,                                           
ng × h/ml    1015 ± 214   968 ± 193    1050 ± 239   
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Cmax,                                               
ng/ml        70,6 ± 15,0  63,0 ± 12,0  84,3 ± 21,4  
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Cmin,                                               
ng/ml        19,9 ± 7,2   18,8 ± 4,6   21,7 ± 7,9   
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Tmax, h      4,9 ± 1,7    4,4 ± 1,7    1,2 ± 0,6    
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t½ , h       8,0 ± 2,0    8,3 ± 1,2    8,5 ± 1,3    
             (n= 8)       (n= 7)       (n= 7)       
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Distribution Die Plasmaproteinbindung von Galantamin beträgt: 17,7 ± 0,8%. In Vollblut ist Galantamin
hauptsächlich (zu 52,7%) auf Blutzellen und auf Plasmaflüssigkeit (zu 39%) verteilt und nur zu 8,4% an Plasmaprotein gebunden. Die Blut/Plasma Konzentrationsrate von Galantamin beträgt 1,17. Resultate von klinischen Studien bei Patienten zeigen, dass die Plasmakonzentrationen von Galantamin bei Alzheimer Patienten 30-40% höher liegen als diejenigen von gesunden jungen Probanden. Die Halbwertszeit ist ebenfalls leicht verlängert. Diese Effekte sind nicht auf die Alzheimer Demenz, sondern auf das erhöhte Alter und die eingeschränkte Nierenfunktion der Patienten zurückzuführen.

Metabolismus
Die Wirksubstanz wird hauptsächlich durch N-Oxidation, N-Demethylierung, O-Demethylierung, Glucuronidierung und Epimerisation metabolisiert. Die O-Demethylierung war viel ausgeprägter bei Personen mit extensivem CYP2D6 Metabolismus. Nach Einnahme von radioaktiv markiertem Galantamin war der Ausscheidungsgrad der totalen Radioaktivität in Urin und Fäzes nicht verschieden bei schwachen und starken Metabolisierern.
In in-vitro Studien wurde bestätigt, dass es sich bei Cytochrom P450 2D6 und 3A4 um die wichtigsten Cytochrom P450 Isoenzyme handelt, die am Metabolismus von Galantamin beteiligt sind. Im Plasma von schwachen und starken Metabolisierern stellten unverändertes Galantamin und sein Glucuronid den grössten Anteil an Radioaktivität. Im Plasma von starken Metabolisierern war das Glucuronid von O-Desmethylgalantamin ebenfalls beträchtlich.
Keiner der aktiven Metaboliten von Galantamin (Norgalantamin, O-Desmethylgalantamin und O-Desmethylnorgalantamin) konnte nach einer Einzeldosis in seiner unkonjugierten Form im Plasma von schwachen oder starken Metabolisierern entdeckt werden. Norgalantamin war nach mehrfacher Applikation im Plasma von Patienten nachweisbar, betrug jedoch nicht mehr als 10% der Galantamin Werte.

Elimination
Galantamin zeigt eine Plasma Clearance von ca. 300 ml/min und ein Verteilungsvolumen von durchschnittlich 175 l. Die Elimination von Galantamin erfolgt bi-exponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit in der Grössenordnung von 7-8 h (bei Patienten mit Alzheimer-Demenz ca. 10-11 h). 7 Tage nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg ³H-Galantamin wurden 90-97% der Radioaktivität im Urin und 2,2-6,3% in den Fäzes wiedergefunden.
Nach i.v. und oraler Applikation wurden 18-22% der Dosis als unverändertes Galantamin innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden mit einer renalen Clearance von 65 ml/min, entsprechend 20-25% der totalen Plasma Clearance. Die terminale Halbwertszeit von Reminyl Prolonged Release Kapseln entspricht in etwa derjenigen der Reminyl Filmtabletten.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score von 5-6) ist vergleichbar mit der von gesunden Probanden. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score von 7-9) waren AUC und Halbwertszeit von Galantamin um ca. 30% erhöht.
Die Disposition auf Galantamin wurde bei jungen Probanden mit verschieden schweren Nierenfunktionsstörungen untersucht. Mit abnehmender Kreatininclearence, verringerte sich die Elimination von Galantamin. Die Plasmakonzentration von Galantamin erhöhte sich bei Probanden mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clcr = 52-104 ml/min) um 38% und bei jenen mit schwerer Niereninsuffizienz (Clcr = 9-51 ml/min) um 67% im Vergleich zu alters- und gewichtsmässig vergleichbaren gesunden Probanden (Clcr Â≥121 ml/min). Pharmakokinetische Untersuchungen in der Bevölkerung und Simulationen wiesen daraufhin, dass bei Alzheimer Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung nötig ist, vorausgesetzt die Kreatininclearence beträgt mindestens 9 ml/min, da die Galantamin-Clearence in Alzheimer Patienten tiefer ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen zeigten keine anderen speziellen Risiken für den Menschen als die, die aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Galantamin zu erwarten sind. Dieser Aussage liegen konventionelle Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität zugrunde.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine leichte Entwicklungsverzögerung bei Ratten und Kaninchen, nach Dosierungen, die unter der Toxizitätsschwelle für die trächtigen Weibchen liegen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsvermerk

55289, 56754 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Baar.

Stand der Information

März 2005.