Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10AE04
Wirkungsmechanismus
Insulin glargin unterscheidet sich von Humaninsulin durch die Aminosäure Glycin anstelle von Asparagin an der Position A21 und zwei zusätzliche Arginine am C-terminalen Ende der B-Kette.
Insulin glargin hat eine geringe Löslichkeit im neutralen pH-Bereich. Im sauren pH-Bereich der Lantus Injektionslösung (pH 4.0) ist es vollständig löslich. Nach der Injektion ins Subkutangewebe wird die saure Lösung neutralisiert, was zu einer Bildung von Mikropräzipitaten führt, aus denen kontinuierlich geringe Mengen von Insulin glargin freigesetzt werden. Dies hat ein gleichmässiges, berechenbares Konzentrations-/Zeitprofil ohne Spitzen und eine lang anhaltende Wirkdauer zur Folge.
Insulin glargin wird in zwei aktive Metaboliten M1 und M2 verstoffwechselt.
Bindung an den Insulinrezeptor: In vitro wurde eine mit Humaninsulin vergleichbare Bindungsaffinität von Insulin glargin und seinen Metaboliten M1 und M2 an den Humaninsulinrezeptor nachgewiesen.
Bindung an den IGF-1-Rezeptor (Insulin-like Growth Factor oder insulinartiger Wachstumsfaktor) in vitro: Die Bindungsaffinität von Insulin glargin an den humanen IGF-1-Rezeptor ist acht Mal höher als jene von Humaninsulin, wohingegen die Metaboliten M1 und M2 eine geringfügig niedrigere Bindungsaffinität an den IGF-1-Rezeptor als Humaninsulin aufweisen.
Die primäre Wirkung von Insulin, einschliesslich Insulin glargin, ist die Regulation des Blutzuckers. Insulin und seine Analoga senken den Blutzuckerspiegel durch eine Stimulierung der peripheren Glukoseaufnahme, insbesondere durch die Skelettmuskulatur und Fettgewebe, sowie durch eine Hemmung der Glukoneogenese in der Leber. Insulin hemmt die Lipolyse in den Fettzellen, hemmt die Proteolyse und fördert die Proteinsynthese.
Pharmakodynamik
In klinischen pharmakologischen Studien konnte gezeigt werden, dass intravenös verabreichtes Insulin glargin und Humaninsulin die gleiche Wirkstärke besitzen, wenn sie in identischen Dosen verabreicht werden. Wie bei allen Insulinen kann die Wirkdauer von Insulin glargin durch körperliche Aktivität und andere Parameter beeinflusst werden.
In euglykämischen Clamp-Studien mit Probanden und Typ 1-Diabetikern trat die Wirkung von subkutan verabreichtem Insulin glargin langsamer ein als bei humanem NPH-Insulin. Das Wirkprofil von Insulin glargin verlief gleichmässig, ohne Spitzen, und seine Wirkdauer war verlängert.

Die längere Wirkdauer von Insulin glargin hängt direkt mit dessen verzögerter Resorption zusammen und spricht für eine einmal tägliche Dosierung. Der Zeit-/Wirkungsverlauf bei Insulin und Insulin-Analoga wie Insulin glargin kann inter- und intraindividuell erheblich verschieden sein, ist jedoch aufgrund des gleichförmigen Wirkungsverlaufs bei Insulin glargin weniger grossen Schwankungen unterworfen als bei NPH-Insulin.
Klinische Wirksamkeit
In zehn multizentrischen, offenen Langzeitstudien (16 bis 52 Wochen) wurden mehr als 2500 Diabetiker mit Lantus behandelt.
Bei Typ 1 und Typ 2 Diabetikern war die Senkung der glykosylierten Hämoglobinwerte unter Lantus 1 x täglich vor dem Zubettgehen stets sehr ähnlich wie unter 1-2 x täglich NPH-Insulin. Jedoch waren am Ende der Studien unter Lantus die Nüchternblutzuckerwerte (in 1 von 3 Studien mit Typ 1 Diabetikern) sowie die Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien (in 1 von 3 Studien mit Typ 1 und in beiden Studien mit Typ 2 Diabetikern) signifikant tiefer als unter NPH-Insulin. Allerdings war der Unterschied bezüglich nächtlicher Hypoglykämien bei Typ 1 Diabetikern nur in derjenigen Gruppe zu verzeichnen, die vorher 1 x täglich NPH (statt 2x täglich NPH) erhalten hatten, und dies erst ab dem 2. Behandlungsmonat.
Alle Studien zusammengenommen, unterschieden sich die Gesamthypoglykämieraten unter NPH-Insulin und Lantus nicht.
In drei weiteren Studien mit Typ 1 bzw. Typ 2 Diabetikern wurde gezeigt, dass Lantus nicht nur vor dem Zubettgehen sondern auch vor dem Nachtessen oder vor dem Frühstück 1 x täglich verabreicht werden kann.
Pädiatrie
In zwei Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Lantus (1 x täglich vor dem Zubettgehen) bei Kindern ab 6 Jahren und bei Jugendlichen gezeigt. Patienten mit Typ 1-Diabetes im Alter von 6 bis 15 Jahren (n = 349) wurden während 28 Wochen mit löslichem Humaninsulin und entweder Lantus 1 x täglich vor dem Zubettgehen oder NPH-Humaninsulin 1 x oder 2 x täglich behandelt. Die glykosylierten Hämoglobinwerte und die Häufigkeit von Hypoglykämien waren in beiden Gruppen ähnlich.
In einer 24-wöchigen Parallelgruppenstudie mit 125 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren (Durchschnitt: 4,2 Jahre) mit Typ-1-Diabetes wurde Insulin glargin, einmal pro Tag morgens verabreicht, mit NPH-Insulin, ein- oder zweimal pro Tag als Basalinsulin verabreicht, verglichen. Die beiden Gruppen haben Insulin-Boli vor dem Essen erhalten. In der mit Insulin glargin behandelten Gruppe gab es keine Kinder unter 2 Jahren (ein Kind in der NPH-Gruppe). Zehn Kinder im Alter von 2 bis 4 Jahren wurden mit Insulin glargin behandelt, während 16 Kinder NPH-Insulin erhielten.
Das Hauptziel, das darin bestand, die Nichtunterlegenheit von Insulin glargin im Vergleich zu NPH hinsichtlich der Gesamtzahl der Hypoglykämien nachzuweisen, wurde nicht erreicht. Insulin glargin zeigte eine höhere Tendenz hinsichtlich der Anzahl hypoglykämischer Ereignisse [Verhältnis der Anzahl von Hypoglykämien unter Insulin glargin/NPH = 1,18 (95%-KI: 0,97-1,44)].
Die Variationen des glykosylierten Hämoglobins und des Blutzuckerspiegels waren in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. In dieser Studie wurde kein neues Toleranzsignal festgestellt.
Langzeitdaten
Die ORIGIN*-Studie (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) wurde bei 12537 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (KV) und einem anomalen Nüchternblutzucker, Glukoseintoleranz oder Typ-2-Diabetes im Frühstadium durchgeführt. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert Insulin glargin oder eine Standardtherapie zur Hyperglykämiebehandlung. Die mediane Beobachtungszeit betrug rund 6,2 Jahre.
* The ORIGIN Trial Investigators - Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia – N Engl J Med 2012; 367:319-328 July 26, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1203858
Das erste wichtige Kokriterium zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Zeit bis zum ersten KV-bedingten Todesfall, nicht tödlichen Myokardinfarkt oder nicht tödlichen Schlaganfall. Das zweite wichtige Kokriterium war die Zeit bis zum Auftreten eines Ereignisses des wichtigsten Kokriteriums oder einer Revaskularisation (Herz, Halsschlagader oder peripher) oder einer stationären Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz.
Bei den beiden wichtigsten Kokriterien zur Wirksamkeit konnte kein Unterschied zwischen Insulin glargin und der Standardtherapie festgestellt werden.
Insulin glargin veränderte das relative Sterberisiko und das KV-bedingte Sterberisiko im Vergleich zur Standardtherapie nicht. Der mediane HbA1c-Wert unter Therapie lag während der gesamten Beobachtungszeit zwischen 5,9% und 6,4% in der mit Insulin glargin behandelten Gruppe sowie zwischen 6,2% und 6,6% in der Standardtherapie-Gruppe. Die Rate schwerer Hypoglykämien (Zahl der betroffenen Patienten pro 100 Patienten und Therapiejahr) lag in der mit Insulin glargin behandelten Patientengruppe bei 1,05 und in der Standardtherapie-Gruppe bei 0,30.
Im Verlauf der sechsjährigen Studiendauer entwickelten 42% der mit Insulin glargin behandelten Patienten keine Hypoglykämie. Die Gesamtinzidenz von Krebs (alle Arten) oder krebsbedingten Todesfällen war in beiden Studiengruppen vergleichbar.
Weitere Informationen
Retinopathie:
Die Auswirkungen von Lantus (1 Injektion täglich) auf Retinopathia diabetica wurden über 5 Jahre in einer offenen kontrollierten Vergleichsstudie mit NPH (2 Injektionen täglich) an 1024 Typ-2-Diabetikern evaluiert, bei denen man das Fortschreiten der Retinopathie um 3 Stufen oder mehr auf der ETDRS-Skala (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) durch Augenhintergrundfotografie festhielt. Bezüglich des Fortschreitens der Retinopathia diabetica liess sich zwischen der Lantus- und der Insulin NPH-Gruppe kein signifikanter Unterschied beobachten.