Injektionslösung

Rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon (FSH) 

Zusammensetzung

1 Ampullenflasche Puregon enthält:

Wirkstoff: Follitropinum beta ADNr 50, 75, 100, 150 bzw. 200 I.E.

Hilfsstoffe: Saccharum, Natrii citras, Polysorbatum 20, L-­Methioninum, aqua q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Puregon enthält ein rekombinantes humanes FSH aus CHO-Zellen (Chinese hamster ovary). FSH ist unentbehrlich für das Wachstum und die Reifung der weiblichen und männlichen Gameten sowie für die Steroidproduktion in den Gonaden.
Bei der Frau ist die Menge an FSH entscheidend für den Beginn und die Dauer der Follikelentwicklung und folglich für die zeitliche Abstimmung und die Zahl der Follikel, die zur Reifung kommen. Puregon lässt sich zur Stimulation der Follikelentwicklung verwenden.
Darüber hinaus kann Puregon eingesetzt werden, um eine multiple Follikelentwicklung bei ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen zu fördern. (In vitro Fertilisation/Embryo-Transfer [IVF/ET], intratubarer Gametentransfer [GIFT] und intracytoplasmischer Spermien-Injektion [ICSI].)

Pharmakokinetik

Nach intramuskulärer oder subkutaner wiederholter Verabreichung von Puregon werden innerhalb von etwa 12 Stunden Maximum-Konzentrationen von FSH erreicht. Aufgrund der verzögerten Freisetzung an der Injektionsstelle und der Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 40 Stunden (Bereich von 12 bis 70 Stunden) bleiben die FSH-Spiegel 24-48 Stunden lang hoch.
Aufgrund der relativ langen Eliminationshalbwertszeit liegen nach wiederholter Verabreichung der gleichen Dosis die Plasmakonzentrationen von FSH im Steady State (wird nach 4 Tagesdosen erreicht) ungefähr 1,5 bis 2,5mal höher als nach einer Einzelgabe. Diese Erhöhung trägt dazu bei, therapeutische FSH-Konzentrationen zu erzielen.
Zwischen der intramuskulären und subkutanen Verabreichung von Puregon gibt es keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede. Beide haben eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 77%. Rekombinantes FSH ist biochemisch dem urinären, humanen FSH sehr ähnlich und wird auf die gleiche Weise verteilt, metabolisiert und ausgeschieden. Spezifische Studien zur Distribution, Metabolisierung und Exkretion mit Puregon wurden jedoch nicht durchgeführt.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Es ist bisher nicht bekannt, ob Leber- oder Nierenfunktionsstörungen die pharmakokinetischen Eigenschaften von FSH beeinflussen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Sterilität infolge Anovulation (einschliesslich polyzystischer Ovarien, PCOD).
Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation zur Induktion der Entwicklung von multiplen Follikeln bei ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen (z.B. In-vitro-Fertilisation/Embryo-Transfer [IVF/ET], intratubarer Gametentransfer [GIFT] und intracytoplasmischer Spermien-Injektion [ICSI]).

Dosierung/Anwendung

Allgemeines
Die Behandlung mit Puregon (oder einem anderen gonadotropen Hormon) sollte nur von einem Arzt unternommen werden, der mit der Therapie von Fertilitätsstörungen vertraut ist und nur, wenn alle Einrichtungen für eine adäquate klinische und endokrinologische Kontrolle der Behandlung verfügbar sind.
Es bestehen grosse inter- und intraindividuelle Unterschiede beim Ansprechen der Ovarien auf exogene Gonadotropine. Dies macht es unmöglich, sich auf ein einheitliches Dosierungsschema festzulegen. Die Dosierung sollte daher je nach ovariellem Ansprechen individuell angepasst werden. Dies erfordert Ultrasonographie, Überwachung der Estradiolspiegel und/oder klinische Bewertung der Östrogenaktivität.
In klinischen Vergleichsstudien mit Puregon und urinärem FSH konnte gezeigt werden, dass Puregon in Hinsicht auf eine niedrigere Gesamtdosierung und eine kürzere Behandlungszeit zur Erreichung präovulatorischer Bedingungen eine höhere Wirksamkeit als urinäres FSH besitzt.
Deshalb wird empfohlen, für Puregon eine niedrigere Dosis als für urinäres FSH zu wählen. Ob damit auch das Risiko einer ungewollten ovariellen Hyperstimulation herabgesetzt wird, wurde bisher nicht nachgewiesen. Nach pituitärer Suppression mittels eines GnRH-Agonisten, könnte eine höhere Puregon-Dosierung notwendig sein, um eine ausreichende follikuläre Reaktion zu erreichen.
Die klinische Erfahrung mit Puregon basiert auf jeweils bis zu 3 Behandlungszyklen in beiden Indikationen. Die gesamte Erfahrung mit IVF zeigt auf, dass im allgemeinen die Behandlungserfolgsrate während der ersten 4 Versuche stabil bleibt und danach graduell abnimmt.

Dosierung

Anovulation
Bei menstruierenden Frauen sollte die Behandlung in den ersten sieben Tagen des Menstruationszyklus beginnen.
Im allgemeinen wird ein sequentielles Behandlungsschema empfohlen. Es beginnt mit der täglichen Verabreichung von 50 I.E. FSH. Diese Anfangsdosis wird für mindestens 7 Tage beibehalten. Erfolgt kein ovarielles Ansprechen, ist die Tagesdosis allmählich zu erhöhen, bis zum Follikelwachstum und/oder bis der Estradiol-Plasmaspiegel eine ausreichende pharmakodynamische Reaktion zeigt. Sollte eine Patientin nach vierwöchiger Behandlung nicht auf die Therapie ansprechen, sollte dieser Behandlungszyklus abgebrochen werden. Ein täglicher Anstieg der Estradiolspiegel von 40-100% wird als optimal betrachtet. Die Tagesdosis wird dann beibehalten, bis präovulatorische Bedingungen erlangt werden. Diese sind erreicht, wenn es ultrasonographische Hinweise auf einen dominanten Follikel von mindestens 18 mm Durchmesser gibt und/oder wenn Estradiol-Plasmaspiegel von 300-900 pg/ml (1000-3000 pmol/l) erreicht sind. Für gewöhnlich sind 7-14 Tage Behandlungsdauer ausreichend um diesen Zustand zu erreichen. Die Verabreichung von Puregon ist dann zu beenden, und die Ovulation kann durch Gabe von 5000-10 000 I.E. Human-Choriongonadotropin (hCG) induziert werden.
Wenn die Anzahl entsprechender Follikel zu hoch ist oder die Estradiolspiegel zu rasch ansteigen, z.B. mehr als eine tägliche Estradiolverdoppelung während zwei oder drei aufeinanderfolgenden Tagen, sollte die Tagesdosis herabgesetzt werden.
Da Follikel mit einer Grösse über 14 mm zu Schwangerschaften führen können, besteht beim Vorhandensein mehrerer präovulatorischer Follikel, die 14 mm überschreiten, das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften. In diesem Falle sollte hCG nicht mehr verabreicht werden und eine Gravidität sollte vermieden werden, damit es nicht zu Mehrlingsschwangerschaften kommt.

Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation bei ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen
Es werden verschiedene Stimulationsprotokolle angewandt. Als Startdosis wird mindestens für die ersten vier Tage eine Tagesdosis von 100-225 I.E. empfohlen. Danach sollte - je nach ovarieller Reaktion - individuell dosiert werden. Klinische Studien haben gezeigt, dass Erhaltungsdosen zwischen 75-375 I.E. während 6-12 Tagen i.d.R. ausreichend sind, jedoch kann eine längere Therapie notwendig sein.
Puregon kann entweder allein, oder - um eine vorzeitige Luteinisierung zu verhindern - in Kombination mit einem GnRH-Agonisten gegeben werden. Letztenfalls könnte eine höhere Behandlungs-Gesamtdosis erforderlich sein.
Die ovarielle Reaktion wird durch Ultrasonographie und Messung der Estradiolspiegel überwacht. Wenn die ultrasonographische Untersuchung auf das Vorhandensein von mindestens drei Follikeln mit einer Grösse von 16-20 mm hinweist und Anzeichen für eine gute Estradiolreaktion (Plasmaspiegel von etwa 300-400 pg/ml [1000-1300 pmol/l] für jeden Follikel mit einem Durchmesser über 18 mm) vorliegen, wird 24-48 Stunden nach der letzten Verabreichung von Puregon die Endphase der Follikelreifung durch Gabe von hCG in einer Dosis von 5000-10 000 I.E. eingeleitet. Die Eizell-Entnahme erfolgt 34-35 Stunden später.
Wenn Puregon in Kombination mit einem GnRH-Agonisten verabreicht wird, können nach dem Embryontransfer zur Unterstützung der Lutealphase innerhalb von neun Tagen 2-3 Wiederholungsinjektionen von je 1000-3000 I.E. hCG gegeben werden.

Korrrekte Art der Verabreichung
Puregon wird intramuskulär oder subkutan verabreicht. Sollte die Lösung Partikel enthalten oder nicht klar sein, darf sie nicht verwendet werden. Die aufgezogene Lösung ist sofort zu injizieren. Um schmerzhafte Injektionen zu vermeiden und das Auslaufen bei der Einstichstelle auf ein Minimum zu reduzieren, sollte die Puregon-Lösung langsam intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Die subkutane Injektionsstelle sollte jeweils gewechselt werden, um Lipoatrophie zu vermeiden.
Nach korrekter Anweisung durch den Arzt kann die subkutane Injektion von Puregon vom Patienten selbst oder dessen Partner vorgenommen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Tumore des Ovars, der Brüste, des Uterus, des Hypothalamus oder der Hypophyse.
Schwangerschaft oder Stillzeit.
Vaginale Blutungen unbekannter Ätiologie.
Bekannte Überempfindlichkeit auf humane Gonadotropine oder auf Substanzen, die in Puregon enthalten sind.
Hypertropher Ovar oder Ovarialzysten ohne Beziehung zum polyzystischen Ovarialsyndrom (PCOD).
Fruktose-Intoleranz, z.B. bei hereditärem Fruktose-1,6-diphosphatase-Mangel (wegen des Süssstoffs Saccharose).

Vorsichtsmassnahmen
Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, sind die Ursachen der Infertilität des Paares und die möglichen Kontraindikationen für eine Schwangerschaft sorgfältig abzuklären.
Der Behandlung von Patienten wegen unzureichender endogener Stimulation der Gonaden sollte eine Untersuchung vorangehen, um anatomische Anomalien der Genitalorgane auszuschliessen.
Ein primäres Gonadenversagen sollte durch Bestimmung der Gonadotropinspiegel ausgeschlossen werden.
Das Vorliegen unkontrollierter nichtgonadaler Endokrinopathien (z.B. Schilddrüsen-, Nebennieren- oder Hypophysen-Erkrankungen [Hyperprolaktinämie]) sollte ausgeschlossen werden.
Bei Schwangerschaften, die nach Ovulationsinduktion mit gonadotropen Präparaten eintreten, besteht ein erhöhtes Mehrlingsrisiko.
Eine Analyse von Sammeldaten liess nicht erkennen, dass die Anwendung von Gonadotropinen bei der Ovulationsinduktion und bei ärztlich assistierten Reproduk­tionsprogrammen mit einem erhöhten Risiko kongenitaler Fehlbildungen behaftet ist.

Unerwünschte Hyperstimulation
Vor einer Behandlung und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten Ultraschallkontrollen der Follikelentwicklung und Bestimmungen der Estradiolspiegel erfolgen. Abgesehen von der Entwicklung einer hohen Anzahl von Follikeln, können die Estradiolspiegel sehr rasch ansteigen, z.B. mehr als eine tägliche Verdoppelung an 2 oder 3 aufeinanderfolgenden Tagen, und unter Umständen exzessiv hohe Werte erreichen.
Falls diese unerwünschte ovarielle Hyperstimulation (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen») eintritt (d.h. nicht als Teil von kontrollierter ovarieller Hyperstimulation bei ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen, wie IVF/ET, GIFT oder ICSI), sollte die Verabreichung von Puregon unverzüglich beendet werden. In diesem Falle sollte eine Schwangerschaft vermieden werden, und es darf kein hCG gegeben werden, da dies - zusätzlich zu multiplen Ovulationen - zum ovariellen Hyperstimula­tionssyndrom führen kann.
Ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom tritt mit einer Häufigkeit von etwa 5% auf. Klinische Symptome und Anzeichen einer leichten ovariellen Hyperstimulation sind gastrointestinale Beschwerden, Übelkeit, Diarrhoe, schmerzhafte Brüste und leichte bis moderate Vergrösserung der Eierstöcke und Ovarialzysten.
In seltenen Fällen kommt es zu einem schweren ovariellen Hyperstimulationssyndrom, das lebensbedrohlich sein kann. Es ist gekennzeichnet durch grosse Ovarialzysten (mit Rupturneigung), Aszites, oft Hydrothorax und gelegentlich Gewichtszunahme sowie thromboembolische Komplikationen.
Wegen des Fehlens eines FSH-Antagonisten ist die Behandlung symptomatisch und besteht in erster Linie aus Bettruhe und Wiederherstellung bzw. Aufrechterhaltung des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts. Da ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom mit einem erhöhten Risiko der Ruptur von Ovarialzysten einhergeht, sollte Ascites-, Pleural- oder Perikardflüssigkeit nur punktiert werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist, z.B. um Störungen wie Atembeschwerden oder Perikardtamponade unter Kontrolle zu bringen.
Die Patientin muss über die Symptome des ovariellen Hyperstimulationssyndroms unterrichtet werden, und es soll ihr empfohlen werden, bei Verdacht auf Auftreten dieses Syndroms auf Geschlechtsverkehr zu verzichten.
Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation im Rahmen eines medizinisch assistierten Reproduktionsprogrammes unterziehen, ist die Gefahr einer Überstimulierung aufgrund einer überschiessenden Oestrogenreaktion und einer multifollikulären Entwicklung erhöht. Gegebenenfalls kann das Risiko eines Hyperstimulationssyndroms durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie X.
Es sind keine Daten aus kontrollierten Studien bei Tieren oder bei schwangeren Frauen verfügbar.
Puregon darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit eingesetzt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte ovarielle Hyperstimulation und ovarielles Hyperstimulationssyndrom. Typische Symptome einer ovariellen Hyperstimulation und des ovariellen Hyperstimulationssyndroms sind im Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen» erwähnt.
Häufig wurde von Blutergüssen, Schmerzen, Rötungen, Schwellungen und Juckreiz bei der Einstichstelle berichtet.
Bei einer Behandlung mit Gonadotropinen ist das Risiko für multiple und ektopische Schwangerschaften erhöht. Bei medizinisch assistierten Techniken ist die Häufigkeit von Mehrlingsgeburten von der Anzahl der transferierten Eizellen bzw. Embryonen abhängig. Ektope Schwangerschaften können insbesondere bei Frauen mit tubaren Störungen auftreten.
Die Häufigkeit von Fehlgeburten nach ovarieller Stimulation liegt in der für Patientinnen mit Fertilitätsstörungen typischen Grössenordnung.
In seltenen Fällen wurden unter einer Kombinationstherapie mit FSH und hCG arterielle Thromboembolien beobachtet, und zwar sowohl bei Vorliegen als auch bei Fehlen eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms.
Während der Therapie wurde keine Bildung von Antikörpern gegen Follitropin oder vom Zellwirt abstammende Proteine beobachtet.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Puregon und Clomiphencitrat kann die Follikelreaktion verstärken.
Nach Hypophysensuppression mittels eines GnRH-Agonisten ist mitunter eine höhere Dosis von Puregon notwendig, um eine ausreichende Follikelreaktion auszulösen.

Überdosierung

Die akute Toxizität von Gonadotropin-Präparaten ist nachweislich sehr gering. Eine zu hohe Dosierung für mehr als einen Tag kann allerdings zur Hyperstimulation der Ovarien führen (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilität
Puregon darf nicht mit anderen Substanzen in derselben Spritze aufgezogen werden.

Hinweise
Effekte auf die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit, Maschinen zu bedienen: Soweit bekannt ist, hat dieses Arzneimittel keinen Einfluss auf die Aufmerksamkeit und die Konzentrationsfähigkeit.

Haltbarkeit

Lagerungsvorschriften

Beim Grossisten und in der Apotheke: Lichtgeschützt bei 2-8 °C, nicht einfrieren.

Beim Patienten: Lichtgeschützt bis 25 °C; Verbrauch innerhalb von 3 Monaten.
Puregon kann bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum (Exp.) verwendet werden. Die Lösung sollte unmittelbar nach dem Aufziehen verwendet werden.

IKS-Nummern

55400.

Stand der Information

Mai 2000.
RL88