ZusammensetzungWirkstoffe
Nateglinidum.
Hilfsstoffe
Starlix mite:
Tablettenkern:
Lactosum monohydricum 141,5 mg, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum corresp. natrium 0,092 mg, Povidonum, Silica colloidalis, Magnesii stearas, Aqua purificata.
Tablettenüberzug:
Hydroxypropylmethylcellulosum, Titanii dioxidum (E171), Polyethylenglycolum, Talcum, Ferri oxidum rubrum (E172).
Starlix:
Tablettenkern:
Lactosum monohydricum 283 mg, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum corresp. natrium 0,184 mg, Povidonum, Silica colloidalis, Magnesii stearas, Aqua purificata.
Tablettenüberzug:
Hydroxypropylmethylcellulosum, Titanii dioxidum (E171), Polyethylenglycolum, Talcum, Ferri oxidum flavum (E172).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung bei Patienten mit Typ 2-Diabetes, wenn die Hyperglykämie weder durch Diät noch durch körperliche Betätigung kontrolliert werden kann.
Starlix/Starlix mite kann als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidindion (Glitazon, TZD) angewendet werden.
Dosierung/AnwendungNateglinid sollte vor jeder Hauptmahlzeit verabreicht werden. Auf die Tabletteneinnahme sollte innerhalb von 30 min die Einnahme einer Hauptmahlzeit erfolgen.
Die Wirkung sollte anhand regelmässiger HbA1C–Messungen (glykosyliertes Hämoglobin) kontrolliert werden. Da der primäre therapeutische Effekt von Starlix/Starlix mite die Senkung des postprandialen Blutzuckerspiegels ist, kann die therapeutische Wirkung auch anhand des postprandialen Blutzuckerwertes (1-2 h nach einer Mahlzeit) gemessen werden.
Monotherapie
Die übliche Dosierung beträgt 120 mg vor jeder Hauptmahlzeit.
Kombinationstherapie
Bei Patienten, bei denen Nateglinid in Kombination mit Metformin oder mit einem Thiazolidindion verordnet wird, beträgt die Dosierung von Nateglinid 120 mg vor den Mahlzeiten. Bei Patienten, die einen HbA1C-Wert von <7.5% erreicht haben, kann eine Reduktion der Dosis erwogen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Dosierung bei älteren Patienten (Patienten ab 65 Jahren)
Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei der systemischen Verfügbarkeit und der Halbwertszeit von Starlix bei Nicht-Diabetikern mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung zeigt sich im Vergleich zu Gesunden kein klinisch signifikanter Unterschied.
Patienten mit schweren Lebererkrankungen wurden nicht untersucht. Deshalb ist die Anwendung von Starlix/Starlix mite in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (s. «Pharmakokinetik»).
Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Nateglinid soll bei Patienten mit einer schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung mit der kleinsten Dosis (60 mg) vor den Mahlzeiten verschrieben und der Blutzucker engmaschig kontrolliert werden. Bei Dialyse-Patienten wird Nateglinid nicht empfohlen (s. «Pharmakokinetik»).
KontraindikationenStarlix/Starlix mite ist kontraindiziert bei Patienten:
·mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
·mit Typ 1-Diabetes (insulinabhängiger Diabetes mellitus, IDDM) oder mit diabetischer Ketoazidose
·während der Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBei Behandlung mit Starlix können Hypoglykämien auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ältere, schlecht ernährte Patienten und solche mit Nebennieren- oder Hypophysen-Insuffizienz oder schwerer Nierenfunktionsstörung reagieren empfindlicher auf eine glukosesenkende Behandlung mit Starlix (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch anstrengende körperliche Betätigung oder durch Alkoholgenuss erhöht sein.
Die Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidindion kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.
Bei Patienten, die Beta-Blocker erhalten, kann es schwierig sein, eine Hypoglykämie festzustellen.
Ein Verlust der glykämischen Kontrolle kann bei Patienten unter Stress auftreten, z.B. bei einer Verletzung, unter Fieber oder bei einer Infektion oder bei einer Operation. Unter diesen Umständen kann es ratsam sein, für eine zeitliche begrenzte Dauer von der Behandlung mit Starlix auf Insulin umzustellen.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und Dialyse-Patienten (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenEinfluss von Nateglinid auf andere Arzneimittel:
Nateglinid hemmt in vitro den Metabolismus von Tolbutamid, einem CYP2C9-Substrat.
Aufgrund von in vitro Untersuchungen wird keine Hemmung von CYP3A4 durch Nateglinid erwartet.
Nateglinid hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Acenocoumarol, Warfarin (CYP2C9- und CYP3A4-Substrate), Diclofenac (ein CYP2C9-Substrat) oder Digoxin. Bei Komedikation von Nateglinid und Acenocoumarol fand sich keine Beeinflussung des INR (International Normalized Ratio). Demzufolge ist bei gemeinsamer Verabreichung mit Starlix/Starlix mite weder für Starlix/Starlix mite noch für Digoxin, Acenocoumarol oder Diclofenac eine Dosisanpassung erforderlich.
Es wurden ebenfalls keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen von Starlix/Starlix mite mit anderen oralen Antidiabetika wie Metformin oder Glibenclamid festgestellt.
Einfluss anderer Arzneimittel auf Nateglinid
In einer Studie zur Interaktion mit Sulfinpyrazon, einem starken und selektiven CYP2C9-Hemmer, wurde bei gesunden Freiwilligen ein geringerer Anstieg der AUC von Nateglinid (28%) beobachtet, ohne Veränderung der durchschnittlichen Cmax und der Eliminationshalbwertszeit.
In einer Studie zur Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung von Nateglinid und Fluconazol, welches sowohl CYP2C9 als auch CYP3A4 hemmt, fand sich eine signifikante Erhöhung der AUC von Nateglinid um 48% ohne Veränderung der Cmax und eine Reduktion der Cmax des aktiven Isopropen-Metaboliten um 37%.
Eine verlängerte Wirkung von Nateglinid und möglicherweise ein Risiko für Hypoglykämie kann bei gleichzeitiger Anwendung mit einem potenten CYP2C9-Hemmer (z.B. Fluconazol, Gemfibrozil, Sulfinpyrazon) oder bei Patienten die bekanntermassen ein CYP 2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität aufweisen nicht ausgeschlossen werden.
Nateglinid wird grösstenteils an Plasmaproteine gebunden (98%), hauptsächlich an Albumin. Stark proteinbindende Wirkstoffe wie Furosemid, Propranolol, Captopril, Nicardipin, Pravastatin, Glibenclamid, Warfarin, Phenytoin, ASS, Tolbutamid und Metformin zeigten in in vitro Interaktionsstudien keinen Einfluss auf das Ausmass der Proteinbindung von Nateglinid. Gleichermassen hat Nateglinid keinen Einfluss auf die Serumproteinbindung von Propranolol, Glibenclamid, Nicardipin, Warfarin, Phenytoin, ASS und Tolbutamid.
Eine Anzahl von Wirkstoffen beeinflusst den Glukosemetabolismus. Mögliche Interaktionen sollten deshalb vom behandelnden Arzt in Betracht gezogen werden:
·Die glukosesenkende Wirkung einzelner oraler Antidiabetika kann durch nicht-steroidale Entzündungshemmer, Salizylate, MAO-Hemmer, nicht-selektive Beta-Adrenozeptorenhemmer, anabole Hormone, Guanethidin, verstärkt werden.
·Die glukosesenkende Wirkung einzelner oraler Antidiabetika kann durch Thiazide, Kortikosteroide, T3- und T4-Präparate, Sympathomimetika, Somatropin, Somatostatin-Analoga (z.B. Lanreotid, Octreotid), Rifampicin, Phenytoin, und Johanniskraut vermindert werden.
Wenn diese Arzneimittel Patienten unter Therapie mit Nateglinid verabreicht oder abgesetzt werden, sollte der Patient sorgfältig auf Veränderungen im Glukosespiegel beobachtet werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Nateglinid war bei Ratten nicht teratogen. Studien an Kaninchen zeigten bei hohen Dosen eine Entwicklungstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Es gibt nur ungenügende Erfahrungen mit Schwangeren, weshalb die Sicherheit von Starlix bei Schwangeren nicht beurteilt werden kann. Starlix ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Wirkung von Nateglinid auf die Wehen und die Geburt beim Menschen ist nicht bekannt.
Stillzeit
Nateglinid wird bei stillenden Tieren nach oraler Einnahme in die Muttermilch ausgeschieden. Die Nachkommen von Ratten wiesen bei hohen Dosen ein verringertes Körpergewicht während der postnatalen Periode auf (s. «Präklinische Daten»). Obwohl nicht bekannt ist, ob Nateglinid bei Frauen in die Muttermilch ausgeschieden wird, existiert die Möglichkeit einer Hypoglykämie bei gestillten Kindern. Deshalb sollte Starlix/Starlix mite stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Starlix eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Fertilität
Nateglinid führte zu keiner Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten (s. «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDie Patienten sollen auf das Risiko von Hypoglykämien aufmerksam gemacht werden und zu besonderer Vorsicht beim Lenken eines Fahrzeuges und Bedienen von Maschinen angehalten werden. Dies ist insbesondere bei jenen Patienten wichtig, die keine oder eine reduzierte Wahrnehmung von Warnsymptomen einer Hypoglykämie haben oder bei denen häufig Hypoglykämien auftreten.
Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit gegliedert. Dabei wurden die folgenden Konventionen verwendet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich einzelne Fälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gegliedert.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Ausschlag, Juckreiz und Urtikaria).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypoglykämie (einschliesslich Palpitation, Übelkeit, Asthenie, Ermüdung, Appetitsteigerung, Schwindelgefühl, Tremor, Hyperhidrose.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Übelkeit.
Gelegentlich: Erbrechen.
Untersuchungen
Selten: Leberenzyme erhöht.
Nach Einnahme von Nateglinid wurden, Symptome einer Hypoglykämie, wie Schwitzen, Tremor, Verwirrtheit, Appetitsteigerung, Palpitation, Übelkeit, Müdigkeit und Schwächegefühl beobachtet. Sie zeigten in der Regel einen leichten Verlauf und sind durch Einnahme von Kohlenhydraten zu behandeln.
Symptomatische Ereignisse mit Bestätigung der Blutzuckerwerte <3.3 mmol/L wurden bei 2.4% der Patienten in klinischen Studien beobachtet.
Sonstige Reaktionen
Die meisten anderen häufig vorkommenden unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien waren in der Starlix-Gruppe von gleicher Inzidenz wie in der Placebo-behandelten Gruppe. Dabei handelt es sich um gastrointestinale Beschwerden (z.B. Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall), Kopfschmerzen sowie um häufig in dieser Patientengruppe auftretende Erkrankungen wie z.B. Infektionen der Atemwege.
Daten nach Markteinführung zeigten seltene Fälle von Erythema multiformae.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungIn einer klinischen Studie wurde Starlix/Starlix mite in steigenden Dosierungen bis zu 720 mg/d über 7 Tage verabreicht und wurde gut vertragen. Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen einer Überdosierung mit Starlix/Starlix mite vor. Eine Überdosierung würde sich durch einen verstärkten glukosesenkenden Effekt mit Entwicklung von hypoglykämischen Symptomen bemerkbar machen. Hypoglykämische Symptome ohne Bewusstseinsverlust oder ohne neurologische Befunde sollten mit der oralen Gabe von Glukose und durch Anpassung der Dosierung und/oder Essgewohnheiten behandelt werden. Schwerwiegende hypoglykämische Reaktionen mit Koma, epileptischem Anfall oder anderen neurologischen Symptomen müssen durch i.v. Gabe von 50%iger Glukose-Lösung behandelt werden. Da Nateglinid stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist die Dialyse keine geeignete Massnahme um das Arzneimittel aus dem Blut zu entfernen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
A10BX03
Wirkungsmechanismus
Nateglinid ist ein Derivat der Aminosäure Phenylalanin, das sich chemisch und pharmakologisch von den anderen Antidiabetika unterscheidet. Nateglinid stellt die frühe Insulinsekretion wieder her, was zu einer Senkung des postprandialen Blutzuckers und des HbA1C (glykolysiertes Hämoglobin) führt.
Die frühe Insulinsekretion ist ein essentieller Mechanismus für die Aufrechterhaltung des normalen Blutzuckerspiegels. Wenn Nateglinid vor den Mahlzeiten eingenommen wird, stellt es die frühe bzw. die 1. Phase der Insulinsekretion wieder her, welche beim Typ 2-Diabetes nicht mehr vorhanden ist. Die Wirkung erfolgt über eine schnelle und kurzzeitige Inaktivierung der ATP-abhängigen Kaliumkanäle (K+ATP-Kanäle) der Betazellen in der Bauchspeicheldrüse. Elektrophysiologische Studien haben gezeigt, dass Nateglinid eine >300-fache Selektivität für die K+ATP-Kanäle der pankreatischen Betazellen als für die kardiovaskulären K+ATP-Kanäle besitzt.
Pharmakodynamik
Nateglinid induziert die Insulinsekretion signifikant innerhalb den ersten 15 min nach Einnahme einer Mahlzeit. Dies verringert die postprandialen Glukose-Spitzenwerte. Der Insulinspiegel normalisiert sich innerhalb 3-4 h und dadurch verringert sich die reaktive Hyperinsulinämie nach der Mahlzeit.
Die Nateglinid-induzierte Insulinsekretion durch die pankreatischen Betazellen ist Glukose-empfindlich, so dass mit sinkendem Glukosespiegel das Ausmass der Insulinfreisetzung abnimmt. Im Gegensatz dazu bewirkt die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung oder eine Glukoseinfusion eine deutliche Erhöhung der Insulinsekretion.
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien führte die Behandlung mit Starlix als Monotherapie zu einer Verbesserung der Blutzuckereinstellung. Diese Ergebnisse wurden mittels HbA1C- und postprandialen Glukose-Bestimmungen ermittelt. Erfahrungen über 1 Jahr liegen bisher nicht vor.
Im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien wurde in der Kombination mit Metformin, welches hauptsächlich den Nüchternblutzucker beeinflusst, ein additiver Effekt auf den HbA1C-Wert festgestellt, der durch den komplementären Wirkmechanismus beider Substanzen bedingt ist.
In einer Studie über 24 Wochen wurde an Patienten mit Typ 2-Diabetes, die mit Rosiglitazon 8 mg täglich nicht genügend kontrolliert waren, zusätzlich zu Rosiglitazon entweder Starlix (120 mg 3x/d vor den Mahlzeiten) oder Placebo verabreicht. Die Kombinationstherapie mit Starlix und Rosiglitazon zeigte im Vergleich zur Rosiglitazon-Monotherapie eine statistisch signifikant stärkere Senkung des HbA1C. Der Unterschied betrug -0.76%.
Hypoglykämie wurde in 4.5% der Patienten unter Rosiglitazon plus Starlix resp. 0% unter Rosiglitazon plus Placebo beobachtet. Kein Fall führte zum Behandlungsabbruch. Die durchschnittliche Gewichtszunahme bezogen auf den Ausgangswert betrug +3.1 kg bei Patienten unter der Kombination mit Starlix plus Rosiglitazon und +1.1 kg bei Patienten mit Placebo plus Rosiglitazon.
In einer 24-Wochen-Studie wurden Patienten, die zuvor für mindestens 3 Monate mit hohen Dosen Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, direkt auf die Monotherapie mit Starlix umgestellt. Dabei kam es zu einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung, sichtbar durch erhöhte Nüchternblutzuckerspiegel und HbA1C-Werte.
Die Kombination mit Sulfonylharnstoffen und die Umstellung von Sulfonylharnstoffen auf Starlix-Monotherapie kann nicht empfohlen werden.
PharmakokinetikAbsorption
Nateglinid wird nach oraler Einnahme der Tabletten vor einer Mahlzeit schnell absorbiert. Die höchste Plasmakonzentration wird generell in weniger als einer Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 72%.
Eine Verabreichung von Nateglinid nach der Mahlzeit beeinflusst die Gesamtresorption (AUC) nicht. Es ist jedoch eine verzögerte Resorption feststellbar, die durch eine Verringerung von Cmax und ein späteres Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen tmax charakterisiert ist.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Nateglinid beträgt gemäss intravenösen Messungen ungefähr 10 l.
In vitro Studien zeigen, dass Nateglinid sehr stark an Serumproteine (97-99%), hauptsächlich an Albumin und zu einem kleineren Teil an alpha-1-Säure-Glycoprotein, gebunden wird. Das Ausmass der Serumproteinbindung ist bei einer Testbreite von 0.1-10 µg Nateglinid/ml unabhängig von der Wirkstoffkonzentration.
Metabolismus
Nateglinid wird grösstenteils metabolisiert. Der oxidative Metabolismus erfolgt hauptsächlich durch CYP2C9 (zu 70%) und in einem geringeren Grad durch CYP3A4 (zu 30%).
Die Hauptmetaboliten entstehen durch Hydroxylierung der Isopropyl-Seitenkette, entweder am Methin-Kohlenstoff oder an einer der Methylgruppen. Die Aktivität der Hauptmetaboliten ist ungefähr 5-6 resp. 3x geringer als die von Nateglinid. Nebenmetaboliten, die identifiziert wurden, waren ein Diol, ein Isopropen (Dehydro-Derivat) und ein Acylglucuronid. Nur der Nebenmetabolit Isopropen verfügt über eine ähnliche Aktivität wie Nateglinid.
Elimination
Nateglinid und die Metaboliten werden schnell und vollständig eliminiert. Ungefähr 75% der mit 14C markierten verabreichten Dosis wurde innerhalb 6 h nach Einnahme mit dem Urin ausgeschieden. Der grösste Teil des 14C-Nateglinids wird mit dem Urin ausgeschieden (83%), weitere 10% mit den Fäzes.
Ungefähr 6-16% der verabreichten Dosis wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentrationen nehmen schnell ab und die Eliminations-Halbwertszeit von Nateglinid beträgt in allen Studien sowohl bei gesunden Personen als auch bei den Typ 2-Diabetikern durchschnittlich 1.5 h. Aufgrund dieser kurzen Halbwertszeit gibt es nach mehrfacher Einnahme mit Dosierungen bis zu 240 mg 3x/d keine Akkumulation.
Linearität
Die Pharmakokinetik von Nateglinid ist in einem Dosisbereich von 60-240 mg 3 x/d linear.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Das Alter beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter nicht. Im Sicherheits- und Wirkprofil wurden keine Unterschiede zwischen älteren Patienten und der üblichen Population beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter/mittelschwerer Leberfunktionsstörung korrelierte die Nateglinid-Exposition nicht mit dem Ausmass der Leberfunktionsstörung, auch wenn der mittlere Anstieg der AUC (0-24) bei 30% und der Cmax bei 37% im Vergleich zu Gesunden lag. Die scheinbare Körperclearance (CL/F) war um 8% verringert. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Da die PK für Nateglinid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht wurde, wird Nateglinid bei diesen Patienten nicht empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»)
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die mittlere Exposition (AUC(0-24)), die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die scheinbare Körperclearance (CL/F) bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 und 2) und mittelschwerer/schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15-50 ml/min/1.73 m2) waren vergleichbar mit denen von Gesunden. Bei Hämodialyse-Patienten war die Nateglinid-Exposition tiefer: die AUC um 25%, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) um 53%. Bei Patienten mit mittelschwerer/schwerer Nierenfunktionsstörung bestand keine Korrelation zwischen der Nateglinid-Exposition und Nierenfunktion, gemessen anhand der Kreatinin-Clearance (CrCl) (s. «Dosierung/Anwendung»).
Eine wiederholte Dosisabgabe mit 90 mg einmal täglich in diabetischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ESRD) über 1 – 3 Monate zeigte eine deutliche Akkumulation von M1 Metaboliten von bis zu 1.2 ng/mL trotz reduzierter Dosis. Die M1 Konzentration ist nach einer HD Behandlung deutlich gesunken. Obwohl M1 Metabolite nur leicht hypoglykämische Aktivität zeigen (etwa 5x tiefer als Nateglinid), könnte die Akkumulation der Metaboliten den hypoglykämischen Effekt der abgegebenen Dosis erhöhen.
Präklinische DatenDie präklinischen Daten, die aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei Mehrfachdosierungen, zur Genotoxizität, zur Kanzerogenität und zur Reproduktionstoxizität ermittelt wurden, ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.
Mutagenität
Nateglinid zeigte keine Genotoxizität in vitro im Ames-Test, Maus-Lymphom-Test, Chromosomenaberrationstest in Lungenzellen von chinesischen Hamstern oder in vivo im Maus-Mikrokerntest.
Karzinogenität
Es wurden keine Hinweise einer karzinogenen Wirkung beobachtet, wenn Nateglinid 104 Wochen lang Mäusen in Dosen von bis zu etwa 400 mg/kg/Tag oder Ratten in Dosen von bis zu 900 mg/kg/Tag verabreicht wurde.
Reproduktionstoxizität
Bei der Anwendung von Nateglinid bei Ratten in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag wurde die Fertilität nicht beeinträchtigt. Nateglinid zeigte bei Ratten in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Teratogenität. Bei Kaninchen wurde bei 500 mg/kg/Tag die Embryonalentwicklung nachteilig beeinflusst und bei Dosen von 300 und 500 mg/kg/Tag erhöhte sich die Inzidenz von genetisch bedingter Nichtausbildung der Gallenblase oder Ausbildung einer kleinen Gallenblase (ungefähr das 36- und 41-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen, bei einer empfohlenen maximalen Nateglinid-Dosis von 120 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten). Diese Wirkungen traten bei 150 mg/kg/Tag nicht auf (ungefähr das 25-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen, bei einer empfohlenen maximalen Nateglinid-Dosis von 120 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten). Studien an Ratten zeigten bei Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Auswirkung auf die Geburt. Die Nachkommen von Ratten, denen Nateglinid in Dosen von 1000 mg/kg/Tag verabreicht worden war (ungefähr das 58-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen, bei einer empfohlenen maximalen Nateglinid-Dosis von 120 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten), wiesen ein verringertes Körpergewicht während der postnatalen Periode auf (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Starlix/Starlix mite soll nicht über 30°C im Originalbehälter aufbewahrt werden.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Zulassungsnummer55401 (Swissmedic).
PackungenStarlix mite Filmtabletten zu 60 mg: 84. [B]
Starlix Filmtabletten zu 120 mg: 84. [B]
ZulassungsinhaberinNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
Stand der InformationNovember 2020.
|
