Pharmakokinetik

Absorption
Nateglinid wird nach oraler Einnahme der Tabletten vor einer Mahlzeit schnell absorbiert. Die höchste Plasmakonzentration wird generell in weniger als einer Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 72%.
Eine Verabreichung von Nateglinid nach der Mahlzeit beeinflusst die Gesamtresorption (AUC) nicht. Es ist jedoch eine verzögerte Resorption feststellbar, die durch eine Verringerung von Cmax und ein späteres Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen tmax charakterisiert ist.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Nateglinid beträgt gemäss intravenösen Messungen ungefähr 10 l.
In vitro Studien zeigen, dass Nateglinid sehr stark an Serumproteine (97-99%), hauptsächlich an Albumin und zu einem kleineren Teil an alpha-1-Säure-Glycoprotein, gebunden wird. Das Ausmass der Serumproteinbindung ist bei einer Testbreite von 0.1-10 µg Nateglinid/ml unabhängig von der Wirkstoffkonzentration.
Metabolismus
Nateglinid wird grösstenteils metabolisiert. Der oxidative Metabolismus erfolgt hauptsächlich durch CYP2C9 (zu 70%) und in einem geringeren Grad durch CYP3A4 (zu 30%).
Die Hauptmetaboliten entstehen durch Hydroxylierung der Isopropyl-Seitenkette, entweder am Methin-Kohlenstoff oder an einer der Methylgruppen. Die Aktivität der Hauptmetaboliten ist ungefähr 5-6 resp. 3x geringer als die von Nateglinid. Nebenmetaboliten, die identifiziert wurden, waren ein Diol, ein Isopropen (Dehydro-Derivat) und ein Acylglucuronid. Nur der Nebenmetabolit Isopropen verfügt über eine ähnliche Aktivität wie Nateglinid.
Elimination
Nateglinid und die Metaboliten werden schnell und vollständig eliminiert. Ungefähr 75% der mit 14C markierten verabreichten Dosis wurde innerhalb 6 h nach Einnahme mit dem Urin ausgeschieden. Der grösste Teil des 14C-Nateglinids wird mit dem Urin ausgeschieden (83%), weitere 10% mit den Fäzes.
Ungefähr 6-16% der verabreichten Dosis wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentrationen nehmen schnell ab und die Eliminations-Halbwertszeit von Nateglinid beträgt in allen Studien sowohl bei gesunden Personen als auch bei den Typ 2-Diabetikern durchschnittlich 1.5 h. Aufgrund dieser kurzen Halbwertszeit gibt es nach mehrfacher Einnahme mit Dosierungen bis zu 240 mg 3x/d keine Akkumulation.
Linearität
Die Pharmakokinetik von Nateglinid ist in einem Dosisbereich von 60-240 mg 3 x/d linear.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Das Alter beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter nicht. Im Sicherheits- und Wirkprofil wurden keine Unterschiede zwischen älteren Patienten und der üblichen Population beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter/mittelschwerer Leberfunktionsstörung korrelierte die Nateglinid-Exposition nicht mit dem Ausmass der Leberfunktionsstörung, auch wenn der mittlere Anstieg der AUC (0-24) bei 30% und der Cmax bei 37% im Vergleich zu Gesunden lag. Die scheinbare Körperclearance (CL/F) war um 8% verringert. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Da die PK für Nateglinid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht wurde, wird Nateglinid bei diesen Patienten nicht empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»)
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die mittlere Exposition (AUC(0-24)), die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die scheinbare Körperclearance (CL/F) bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 und 2) und mittelschwerer/schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15-50 ml/min/1.73 m2) waren vergleichbar mit denen von Gesunden. Bei Hämodialyse-Patienten war die Nateglinid-Exposition tiefer: die AUC um 25%, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) um 53%. Bei Patienten mit mittelschwerer/schwerer Nierenfunktionsstörung bestand keine Korrelation zwischen der Nateglinid-Exposition und Nierenfunktion, gemessen anhand der Kreatinin-Clearance (CrCl) (s. «Dosierung/Anwendung»).
Eine wiederholte Dosisabgabe mit 90 mg einmal täglich in diabetischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ESRD) über 1 – 3 Monate zeigte eine deutliche Akkumulation von M1 Metaboliten von bis zu 1.2 ng/mL trotz reduzierter Dosis. Die M1 Konzentration ist nach einer HD Behandlung deutlich gesunken. Obwohl M1 Metabolite nur leicht hypoglykämische Aktivität zeigen (etwa 5x tiefer als Nateglinid), könnte die Akkumulation der Metaboliten den hypoglykämischen Effekt der abgegebenen Dosis erhöhen.