Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L03AB10
Wirkungsmechanismus
PegIntron ist ein mit Polyethylenglykol modifiziertes («pegyliertes») Derivat von Interferon alfa-2b und ist überwiegend aus monopegylierten Abkömmlingen zusammengesetzt. Das durchschnittliche Molekulargewicht des PegIntron-Moleküls beträgt annähernd 31'300 Dalton.
Rekombinantes Interferon alfa-2b wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
In vitro- als auch in vivo-Studien weisen darauf hin, dass die biologische Wirkung von PegInterferon alfa-2b auf seinen Anteil an Interferon alfa-2b zurückzuführen ist.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden.
Sobald Interferon an die Zellmembran gebunden ist, setzt es eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang, u.a. auch die Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, dass dieser Vorgang zumindest teilweise für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon verantwortlich ist, einschliesslich der Hemmung der Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, der Suppression der Zellproliferation und der immunmodulatorischen Prozesse wie Steigerung der phagozytären Aktivität der Makrophagen und Verstärkung der auf ihre Zielzellen gerichteten spezifischen Aktivität der Lymphozyten. Jede einzelne oder die Summe dieser Wirkungen kann zu der therapeutischen Wirkung von Interferon beitragen, die jeweilige klinische Relevanz ist jedoch unklar.
Rekombinantes Interferon alfa-2b hemmt sowohl in vitro als auch in vivo die Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa-2b ist zwar noch ungeklärt. Man vermutet jedoch, dass es in die Stoffwechselvorgänge der Wirtszelle eingreift. Diese Wirkung führt zu einer Hemmung der Virusreplikation oder, falls es dennoch zu einer Replikation kommt, dazu, dass die nächste Virengeneration die Zelle nicht mehr verlassen kann. Die pharmakodynamischen Eigenschaften von PegIntron sind ähnlich wie beim nicht-pegylierten Interferon, die Pharmakokinetik ist jedoch anders.
Pharmakodynamik
Die Pharmakodynamik von PegIntron wurde in einer Studie ermittelt, in der gesunden Probanden steigende Einzeldosen verabreicht wurden und die Veränderung der oralen Temperatur, die Konzentration an Effektorproteinen wie z.B. Serumneopterin und 2'5'-Oligoadenylatsynthetase (2'5'-OAS) sowie die Zahl der Leukozyten als auch der Neutrophilen bestimmt wurden. Personen, die mit PegIntron behandelt wurden, zeigten eine geringe dosisabhängige Erhöhung der Körpertemperatur. Nach Verabreichung von Einzeldosen von PegIntron zwischen 0,25 und 2,0 µg/kg/Woche stieg die Neopterin-Serumkonzentration dosisabhängig an. Die Abnahme der Neutrophilen- und Leukozytenzahlen am Ende der vierten Woche korrelierten mit der PegIntron-Dosis.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien mit PegIntron und Ribavirin – Interferon Naive Patienten
Zwei pivotale Studien wurden durchgeführt, eine mit der PegIntron-Monotherapie, die andere mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin. Die für diese Studien ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (>100 Kopien/ml), einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel sowie eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde.
In der PegIntron-Monotherapie-Studie wurden total 916 nicht vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C mit PegIntron (0,5, 1,0 oder 1,5 µg/kg einmal wöchentlich subkutan) über ein Jahr behandelt mit einer 6monatigen Nachbeobachtungsphase. Darüber hinaus erhielten 303 Patienten Interferon alfa-2b (3 Millionen I.E. dreimal wöchentlich subkutan) zum Vergleich. Diese Studie zeigte, dass PegIntron gegenüber Interferon alfa-2b überlegen ist (Tabelle 6).
In der PegIntron-Kombinations-Studie wurden 1'530 nicht vorbehandelte Patienten über ein Jahr mit einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:
·PegIntron (1,5 µg/kg/Woche) + Ribavirin (800 mg/Tag), (n=511).
·PegIntron (1,5 µg/kg/Woche über einen Monat, gefolgt von 0,5 µg/kg/Woche für 11 Monate) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag), (n=514).
·Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag) (n=504).
In dieser Studie war die Kombination von PegIntron (1,5 µg/kg/Woche) und Ribavirin signifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin (Tabelle 6), insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten (Tabelle 7). Das Langzeitansprechen wurde festgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.
Tabelle 6
% an HCV-negativen Patienten bei Behandlungsende (12 Monate) und 6 Monate danach
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PegIntron Monotherapie
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Interferon alfa-2b Monotherapie
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PegIntron + Ribavirin
|
Interferon alfa-2b + Ribavirin
|
Behandlungsschemata
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P1,5*
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P1,0
|
P0,5
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I
|
P1,5/R
|
P0,5/R
|
I/R
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Anzahl Patienten
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304
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297
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315
|
303
|
511
|
514
|
504
|
Ansprechraten nach Behandlungsende (12 Monate)
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49%
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41%
|
33%
|
24%
|
62%
|
51%
|
52%
|
Langzeitansprechen (6 Monate nach Behandlungsende)
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23%**
|
25%
|
18%
|
12%
|
54%***
|
47%
|
47%
|
P 1,5: PegIntron 1,5 µg/kg.
P 1,0: PegIntron 1,0 µg/kg.
P 0,5: PegIntron 0,5 µg/kg.
I: Interferon alfa-2b 3 Mio.I.E.
P 1,5/R: PegIntron (1,5 µg/kg) + Ribavirin (800 mg).
P 0,5 R: PegIntron (1,5 µg/kg 4 Wochen, dann 44 Wochen 0,5 µg/kg) + Ribavirin (1000/1200 mg) (nicht empfohlenes Therapieschema).
I/R: Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E.) + Ribavirin (1000/1200 mg).
* 1,5 µg/kg wird nicht für die Monotherapie empfohlen.
** p <0,001 P 1,5 vs. I.
*** p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R.
Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. In dieser Studie wurde ausserdem gezeigt, dass die Ansprechrate auch von der verabreichten Ribavirin-Dosis in Kombination mit PegIntron oder Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast >10,6 mg/kg Ribavirin (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, waren die Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die ≤10,6 mg/kg Ribavirin erhielten (Tabelle 7), während die Ansprechraten bei Patienten, die >13,2 mg/kg Ribavirin erhielten, noch höher waren.
Tabelle 7
Langzeitansprechen in Abhängigkeit von der Ribavirin-Dosis: Carry Forward Analysis
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PegIntron/Ribavirin*
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Interferon alfa-2b/Ribavirin **
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800 mg
|
≤10,6 mg/kg
|
>10,6 mg/kg
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1000/1200 mg
|
≤10,6 mg/kg
|
>10,6 mg/kg
|
Alle Genotypen
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54% (274/511)
|
50% (160/323)
|
61% 1 (114/188)
|
47% (235/505)
|
27% (6/22)
|
47% (229/483)
|
Genotyp 1
|
42% (145/348)
|
38% (87/226)
|
48% (58/122)
|
33% (114/343)
|
20% (3/15)
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34% (111/328)
|
Genotyp 2&3
|
82% (121/147)
|
79% (70/89)
|
88% (51/58)
|
79% (115/146)
|
50% (3/6)
|
80% (112/140)
|
Nach Genotyp und Viruslast
|
Genotyp 1 ≤2 Millionen
|
73% (67/92)
|
74% (40/54)
|
71% (27/38)
|
45% (43/96)
|
33% (1/3)
|
45% (42/93)
|
Genotyp 1 >2 Millionen
|
30% (78/256)
|
27% (47/172)
|
37% (31/84)
|
29% (71/247)
|
17% (2/12)
|
29% (69/235)
|
Genotyp 2&3 ≤2 Millionen
|
91% (53/58)
|
89% (24/27)
|
94% (29/31)
|
77% (41/53)
|
50% (1/2)
|
78% (40/51)
|
Genotyp 2&3 >2 Millionen
|
76% (68/89)
|
74% (46/62)
|
81% (22/27)
|
80% (74/93)
|
50% (2/4)
|
81% (72/89)
|
Nach Fibrosegrad (Knodell)
|
Keine/Milde Fibrosierung
|
57% (189/333)
|
54% (113/209)
|
61% (76/124)
|
49% (164/336)
|
22% (2/9)
|
50% (162/327)
|
Bridging Fibrose/Zirrhose
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44% (60/136)
|
39% (36/92)
|
55% (24/44)
|
41% (54/132)
|
25% (3/12)
|
43% (51/120)
|
1 p<0,01 für den Vergleich von P 1,5/R >10,6 mg/kg vs. I/R >10,6 mg/kg.
* PegIntron 1,5 µg/kg/Woche.
** Interferon alfa-2b 3 Mio. I.E. dreimal in der Woche.
Der Nutzen der Kombination von PegIntron und Ribavirin konnte auch für Patienten mit Bridging Fibrose oder mit Zirrhose nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Bridging Fibrose oder mit Zirrhose war die anhaltende virologische Ansprechrate mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin (>10,6 mg/kg) höher als mit Ribavirin (>10,6 mg/kg) kombiniert mit Interferon alfa-2b (55% vs. 43%).
Die Ansprechraten in dieser Studie erhöhten sich, wenn die Patienten die Einnahme konsequent fortsetzten. Ungeachtet des Genotyps hatten Patienten, die das empfohlene Kombinations-Dosierungsschema und ≥80% ihrer Behandlung mit PegIntron und Ribavirin (>10,6 mg/kg) erhielten, ein höheres Langzeitansprechen 6 Monate nach der 1jährigen Behandlung als die, die <80% ihrer Behandlung erhielten (72% vs. 46%).
In einer nicht vergleichenden Studie erhielten 235 Patienten mit Genotyp 1 und einer niedrigen Viruslast (<600'000 I.E./ml resp. 2'000'000 Kopien/ml) 1,5 µg/kg PegIntron subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit gewichtsadaptierter Ribavirin-Dosierung. Insgesamt betrug die Rate des dauerhaften Ansprechens nach einer 24-wöchigen Behandlungsdauer 50%. 41% der Behandelten (97/235) hatten keinen detektierbaren HCV-RNA Plasmaspiegel in Behandlungswoche 4 und 24. In dieser Untergruppe gab es eine dauerhafte virologische Ansprechrate von 92% (89/235). Die hohe dauerhafte Ansprechrate in dieser Patientenuntergruppe wurde in einer Interimanalyse (n=49) ermittelt und in der Folge bestätigt (n=48).
Begrenzte historische Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung über 48 Wochen möglicherweise mit einer höheren dauerhaften Ansprechrate (11/11) und mit einem geringeren Rückfallrisiko verbunden ist (0/11 im Vergleich zu 7/96 bei einer Behandlung von 24 Wochen).
Eine grosse randomisierte Studie verglich in 3070 behandlungs-naiven erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 die Sicherheit und die Wirksamkeit von zwei PegIntron/Ribavirin Dosierungen, PegIntron 1,5 µg/kg und 1 µg/kg subkutan einmal pro Woche in Kombination mit Ribavirin 800-1400 mg täglich (unterteilt in zwei Dosen) und Peginterferon alfa-2a 180 µg subkutan einmal pro Woche in Kombination mit Ribavirin 1000-1200 mg täglich (unterteilt in zwei Dosen). Die Behandlung erstreckte sich über 48 Wochen. Das Ansprechen auf die Therapie wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 8).
Tabelle 8
Virologische Ansprechrate am Therapieende, virologische Langzeitansprechrate und Rückfall-Rate*
Behandlungsgruppe
|
% (Anzahl) Patienten
|
PegIntron 1,5 µg/kg/ Ribavirin
|
PegIntron 1 µg/kg/ Ribavirin
|
Peginterferon alfa-2a 180 µg/ Ribavirin
|
Ansprechrate am Therapieende
|
53 (542/1019)
|
49 (500/1016)
|
64 (667/1035)
|
Rückfall
|
24 (123/523)
|
20 (95/475)
|
32 (193/612)
|
Virologisches Langzeitansprechen
|
40 (406/1019)
|
38 (386/1016)
|
41 (423/1035)
|
* HCV-RNA PCR Assay, mit unterer Nachweisgrenze von 27 IE/ml
Die virologische Langzeitansprechrate war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich. Die Mehrheit der Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren erreichte unter der PegIntron (1,5 µg/kg)/Ribavirin Kombinationstherapie eine höhere virologische Langzeitansprechrate als mit PegIntron 1 µg/kg. In der Behandlungsgruppe PegIntron 1,5 µg/kg plus Ribavirin erreichten Patienten mit Zirrhose, mit normalem ALT, mit Ausgangsviruslast >600'000 IE/ml und Patienten älter als 40 Jahre eine tiefere virologische Langzeitansprechrate. Kaukasier hatten im Vergleich zu Afroamerikanern eine höhere virologische Langzeitansprechrate. Unter den Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA nach Therapieende betrug die Rückfallrate 24%. In dieser Studie war fehlendes frühes virologisches Ansprechen bei Behandlungswoche 12 (nicht nachweisbare HCV-RNA oder ≥2 log10 Reduktion gegenüber Ausgangswert) ein Kriterium für Therapieabbruch. Bei Patienten der Behandlungsgruppe PegIntron (1,5 µg/kg)/Ribavirin Kombinationstherapie mit nicht nachweisbarer HCV-RNA an Behandlungswoche 12 betrug die virologische Langzeitansprechrate 81% (328/407).
Vorhersagbarkeit des virologischen Langzeitansprechens – Interferon Naive Patienten
Das frühe virologische Ansprechen in Woche 12, definiert als 2-fache logagrithmische Abnahme der Viruslast (>2 log) oder nicht detektierbarer HCV-RNA-Spiegel («early virological response»), hat sich als prognostisches Merkmal für ein virologisches Langzeitansprechen erwiesen (siehe Tabelle 9)
Tabelle 9
Vorhersehbarkeit des virologischen Langzeitansprechens auf Basis des frühen virologischen Ansprechens in Woche 12 und Genotyp
Behandlung
|
Genotyp
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Virologisches Ansprechen in Woche 12
|
Virologisches Langzeitansprechen
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Vorhersagewert («negative predictive value»)
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PegIntron 1,5 µg/kg + Ribavirin 800-1400 mg 48 Behandlungswochen
|
Genotyp 1
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Ja 77% (709/915)
|
57% (402/709)
|
---
|
Nein 23% (206/915)
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0,5% (1/206)
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100% (205/206)
|
PegIntron 1,5 µg/kg + Ribavirin 800-1400 mg 24 Behandlungswochen
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Genotyp 2 und 3
|
Ja 99% (213/215)
|
83% (177/213)
|
---
|
Nein 1% (2/215)
|
50% (1/2)
|
50%
|
Der Vorhersagewert («negative predictive value») für ein virologisches Langzeitansprechen bei Patienten, die mit PegIntron-Monotherapie behandelt wurden, lag bei 98%.
Die in einer prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie mit 287 Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 4 erreichte virologische Antwort war bei den Patienten, die 36 Wochen behandelt wurden (N=96) gleich wie bei denen mit einer 48 Wochen (N=96) dauernden Behandlung. Beide Behandlungszeiten wiesen eine deutliche Überlegenheit gegenüber der Behandlungsdauer von 24 Wochen auf (N=95).
Interferon neutralisierende Faktoren
Untersuchungen auf Interferon neutralisierende Faktoren wurden bei Serumproben von Patienten durchgeführt, die PegIntron in klinischen Studien erhielten. Interferon neutralisierende Faktoren sind Antikörper, welche die antivirale Aktivität von Interferon neutralisieren. Die Inzidenz der neutralisierenden Antikörper bei Patienten, die PegIntron in einer Dosis von 0,5 µg/kg erhielten, betrug 1,1%, bei Patienten, die 1,0 µg/kg und 1,5 µg/kg PegIntron erhielten, jeweils 0,85%.
HCV/HIV Co-infizierte Patienten
Zwei Studien wurden bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Das Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien wird in Tabelle 10 präsentiert. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) war eine randomisierte Multicenter-Studie, an der 412 unbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C (HCV) teilnahmen, die gleichzeitig mit HIV infiziert waren. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 48 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten entweder PegIntron (1,5 μg/kg/Woche) plus Ribavirin (800 mg/Tag) oder Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal wöchentlich) plus Ribavirin (800 mg/Tag). Studie 2 (P02080) war eine randomisierte Singlecenter-Studie, an der 95 unbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C (HCV) teilnahmen, die gleichzeitig mit HIV infiziert waren. Die Patienten erhielten entweder PegIntron (100 oder 150 μg/Woche, gewichtsadaptiert) plus Ribavirin (800-1200 mg/Tag, gewichtsadaptiert) oder Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal wöchentlich) plus Ribavirin (800-1200 mg/Tag, gewichtsadaptiert). Die Behandlung erstreckte sich über einen Zeitraum von 48 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten, ausser für Patienten mit Genotyp 2 oder 3, und einer Viruslast <800'000 I.E./ml (Amplicor), die über 24 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten therapiert wurden.
Tabelle 10
Virologisches Langzeitansprechen in Abhängigkeit vom Genotyp nach Anwendung von PegIntron in Kombination mit Ribavirin bei HCV/HIV co-infizierten Patienten
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Studie 1
|
Studie 2
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PegIntron (1,5 µg/kg/Woche) + Ribavirin (800 mg/Tag)
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Interferon alfa-2b (3 MIU TIW) + Ribavirin (800 mg/Tag)
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p Wert1
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PegIntron (100 oder 1503 µg/Woche) + Ribavirin (800-1200 mg/Tag)4
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Interferon alfa-2b (3 MIU TIW) + Ribavirin (800-1200 mg/Tag)d
|
p Wert2
|
Alle
|
27% (56/205)
|
20% (41/205)
|
0,047
|
44% (23/52)
|
21% (9/43)
|
0,017
|
Genotyp 1, 4
|
17% (21/125)
|
6% (8/129)
|
0,006
|
38% (12/32)
|
7% (2/27)
|
0,007
|
Genotyp 2, 3
|
44% (35/80)
|
43% (33/76)
|
0,88
|
53% (10/19)
|
47% (7/15)
|
0,730
|
MIU = Million Internationale Einheiten; TIW = Dreimal wöchentlich.
1 p Wert basierend auf dem Cochran-Mantel Haenszel Chi-Quadrat Test.
2 p Wert basierend auf dem Chi-Quadrat Test.
3 Patienten <75 kg erhielten 100 µg/Woche PegIntron und Patienten ≥75 kg erhielten 150 µg/Woche PegIntron.
4 Die Ribavirin Dosis betrug 800 mg für Patienten <60 kg, 1000 mg für Patienten 60-75 kg, und 1200 mg für Patienten >75 kg.
Histologisches Ansprechen
Leberbiopsien wurden in Studie 1 vor und nach der Behandlung durchgeführt und waren für 210 der 412 Patienten (51%) verfügbar. Sowohl der Metavir Score als auch der Ishak-Grad nahmen bei den Patienten ab, die mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Diese Abnahme war bei den Respondern signifikant (-0,3 für Metavir und -1,2 für Ishak), und stabil (-0,1 für Metavir und -0,2 für Ishak) bei den Non-Respondern. Bezüglich der Aktivität zeigte sich bei ungefähr einem Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen eine Verbesserung, bei keinem kam es zu einer Verschlechterung. Keine Verbesserung wurde in dieser Studie bei der Fibrose beobachtet. Bei Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, war die Steatosis signifikant verbessert.
Klinische Studie zur Wiederbehandlung mit PegIntron/Ribavirin bei Patienten mit vorangegangener erfolgloser Therapie (Non-Responder bzw. Relapser)
In einer nicht vergleichenden Studie wurden 2293 Patienten mit mässiger bis schwerer Fibrose, die auf eine vorangegangene Kombinationstherapie mit alfa Interferon/Ribavirin nicht angesprochen hatten, 1,5 µg/kg PegIntron subkutan einmal in der Woche und mit gewichtsadaptierten Dosen von Ribavirin einer Wiederbehandlung unterzogen. Das Versagen auf eine vorangegangene Therapie wurde als Rückfall (Relapse) oder als Nicht-Ansprechen (Non-Response) definiert (HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12wöchigen Therapiephase).
Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA negativ waren, setzten die Therapie bis Wochen 48 fort und wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen nach Therapieende nachbeobachtet. Das Ansprechen in Woche 12 wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA nach 12 Wochen Behandlung definiert. Anhaltendes virologisches Ansprechen auf die Therapie (Sustained Virologic Response, SVR) wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA in Wochen 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 11).
Tabelle 11
Ansprechrate auf Wiederbehandlung nach vorherigem Therapieversagen
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Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Behandlungswoche 12 und SVR nach Wiederbehandlung
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|
Interferon alfa/Ribavirin
|
Peginterferon alfa/Ribavirin
|
Gesamtpopulation*
|
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Ansprechen Woche 12 % (n/N)
|
SVR % (n/N) 99% CI
|
Ansprechen Woche 12 % (n/N)
|
SVR % (n/N) 99% CI
|
SVR % (n/N) 99% CI
|
Gesamt
|
38,6 (549/1423)
|
59,4 (326/549) 54,0; 64,8
|
31,5 (272/863)
|
50,4 (137/272) 42,6; 58,2
|
21,7 (497/2293) 19,5; 23,9
|
Vorangegangenes Ansprechen
|
Relapse
|
67,7 (203/300)
|
59,6 (121/203) 50,7; 68,5
|
58,1 (200/344)
|
52,5 (105/200) 43,4; 61,6
|
37,7 (243/645) 32,8; 42,6
|
Genotyp 1/4
|
59,7 (129/216)
|
51,2 (66/129) 39,8; 62,5
|
48,6 (122/251)
|
44,3 (54/122) 32,7; 55,8
|
28,6 (134/468) 23,3; 34,0
|
Genotyp 2/3
|
88,9 (72/81)
|
73,6 (53/72) (60,2; 87,0)
|
83,7 (77/92)
|
64,9 (50/77) 50,9; 78,9
|
61,3 (106/173) 51,7; 70,8
|
NR
|
28,6 (258/903)
|
57,0 (147/258) 49,0; 64,9
|
12,4 (59/476)
|
44,1 (26/59) 27,4; 60,7
|
13,6 (188/1385) 11,2; 15,9
|
Genotyp 1/4
|
23,0 (182/790)
|
51,6 (94/182) 42,1; 61,2
|
9,9 (44/446)
|
38,6 (17/44) 19,7; 57,5
|
9,9 (123/1242) 7,7, 12,1
|
Genotyp 2/3
|
67,9 (74/109)
|
70,3 (52/74) 56,6; 84,0
|
53,6 (15/28)
|
60,0 (9/15) 27,4; 92,6
|
46,0 (63/137) 35,0; 57,0
|
Genotyp
|
1
|
30,2 (343/1135)
|
51,3 (176/343) 44,4; 58,3
|
23,0 (162/704)
|
42,6 (69/162) 32,6; 52,6
|
14,6 (270/1846) 12,5; 16,7
|
2/3
|
77,1 (185/240)
|
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
|
75,6 (96/127)
|
63,5 (61/96) 50,9; 76,2
|
55,3 (203/367) 48,6; 62,0
|
4
|
42,5 (17/40)
|
70,6 (12/17) 42,1; 99,1
|
44,4 (12/27)
|
50,0 (6/12) 12,8; 87,2
|
28,4 (19/67) 14,2; 42,5
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METAVIR Fibrosis score
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F2
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46,0 (193/420)
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66,8 (129/193) 58,1; 75,6
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33,6 (78/232)
|
57,7 (45/78) 43,3; 72,1
|
29,2 (191/653) 24,7; 33,8
|
F3
|
38,0 (163/429)
|
62,6 (102/163) 52,8; 72,3
|
32,4 (78/241)
|
51,3 (40/78) 36,7; 65,9
|
21,9 (147/672) 17,8; 26,0
|
F4
|
33,6 (192/572)
|
49,5 (95/192) 40,2; 58,8
|
29,7 (116/390)
|
44,8 (52/116) 32,9; 56,7
|
16,5 (159/966) 13,4; 19,5
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Baseline Viruslast
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HVL (>600'000 IE/ml)
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32,4 (280/864)
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56,1 (157/280) 48,4; 63,7
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26,5 (152/573)
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41,4 (63/152) 31,2; 51,7
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16,6 (239/1441) 14,1; 19,1
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LVL (≤600'000 IE/ml)
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48,3 (269/557)
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62,8 (169/269) 55,2; 70,4
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41,0 (118/288)
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61,0 (72/118) 49,5; 72,6
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30,2 (256/848) 26,1; 34,2
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NR: Non-Responder – definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer Behandlungsdauer von mindestens 12 Wochen.
Serum HCV-RNA wird mittels einer quantitativen Polymerase Kettenreaktion in einem Zentrallabor bestimmt.
* Die Intent to treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12wöchige, vorangegangene Therapie nicht bestätigt werden konnte.
Insgesamt hatten annähernd 36% (821/2286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA-Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 IE/ml). In dieser Untergruppe gab es eine 56%ige (463/823) anhaltende virologische Ansprechrate (SVR). Bei Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon oder pegyliertem Interferon, die unter der erneuten Behandlung in Woche 12 HCV-RNA negativ wurden, betrugen die anhaltenden Ansprechraten (SVR) 59% bzw. 50%. Von 480 Patienten mit einem Abfall der Viruslast von mehr als 2 log Stufen, jedoch nachweisbarem Virus in Woche 12, setzten insgesamt 188 Patienten die Therapie fort.
Bei diesen Patienten betrug die SVR 12%. Bei Non-Respondern auf eine mit pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin vorangegangene Therapie war es weniger wahrscheinlich, dass sie in Woche 12 auf eine erneute Therapie ansprachen als bei Non-Respondern auf eine mit nicht-pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin vorangegangene Therapie (12,4% vs. 28,6%). Wenn jedoch ein Ansprechen in Woche 12 erreicht wurde, bestand nur ein geringer Unterschied in der SVR, unabhängig von der vorangegangen Therapie oder vorangegangenem Ansprechen.
Langfristige Wirksamkeitsdaten
Eine grosse Langzeit-Follow-Up-Studie schloss 567 Patienten ein, die in einer vorhergehenden Studie mit PegIntron (mit oder ohne Ribavirin) behandelt worden waren. Der Zweck der Studie war, die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und die klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 327 Patienten wurden mindestens 5 Jahre nachbeobachtet und nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen zeigten im Laufe der Studie einen Rückfall.
Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt für alle Patienten 99% (95% CI: 98-100%). Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit PegIntron (mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer anhaltenden Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer «Heilung» der chronischen Hepatitis C. Dies schliesst jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschliesslich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.
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