Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsichtsmassnahmen
In den klinischen Studien zur Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor Einschluss in die Studie eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Für die Frage der Notwendigkeit einer Leberbiopsie sollten vor Beginn der Behandlung aktuelle Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen: akute Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei einer Behandlung mit Interferon alfa-2b selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) während der Behandlung mit PegIntron auf, ist die Behandlung sofort abzusetzen, und es sind geeignete therapeutische Massnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Kardiovaskuläres System: Wie bei Interferon alfa-2b müssen Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, eng überwacht werden, wenn sie eine PegIntron-Therapie erhalten. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit bestehenden kardialen Begleiterkrankungen vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm durchgeführt wird. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel gut auf konventionelle Therapiemassnahmen an, können aber auch zu einem Abbruch der PegIntron-Therapie zwingen.
Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS): Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer PegIntron oder Interferon alfa-2b-Behandlung bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken), Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit alfa-Interferon beobachtet worden. Patienten, die psychiatrische oder zentralnervöse Störungen, einschliesslich klinischer Depressionen, entwickeln, müssen während der Behandlung und in den folgenden 6 Monaten nach Beendigung der Therapie sorgfältig überwacht werden (einschliesslich regelmässiger sorgfältiger diagnostischer Abklärung, inkl. Feststellung des psychopathologischen Befundes.)
Die Behandlung mit Interferonen kann bei HCV- infizierten Patienten mit psychiatrischen Störungen oder Suchterkrankung mit einer Verschlechterung der Symptome psychiatrischer Erkrankungen verbunden sein. Falls eine Behandlung mit Interferonen bei Patienten mit einer Vorgeschichte/dem Vorliegen psychiatrischer Störungen oder Suchterkrankungen angezeigt ist, müssen folgende Massnahmen getroffen werden, um ein adäquates Management der psychiatrischen Symptome und des Substanzgebrauchs sowie eine erfolgreiche Adhärenz gegenüber der Behandlung mit Interferonen zu erreichen:
·sorgfältige diagnostische Abklärung
·eine individuell angepasste Untersuchungs- und Behandlungsstrategie
·die häufige Beurteilung psychiatrischer Symptome (sorgfältige, engmaschige Überwachung).
Beim Wiederauftreten oder der Entwicklung neuropsychiatrischer Symptome/einer Suchterkrankung wird eine frühe Intervention empfohlen.
Wenn die psychiatrischen Störungen andauern oder sich verschlechtern, Suizid- oder Mordgedanken bzw. aggressives Verhalten gegenüber sich selbst oder anderen Personen festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Peginterferon alfa-2b abzusetzen und den Patienten entsprechend psychiatrisch zu behandeln.
Stärkere Bewusstseinsstörungen und Koma, einschliesslich Fälle von Enzephalopathie, wurden bei einigen, meist älteren Patienten beobachtet. In der Regel sind diese Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen von Interferon alfa Krampfanfälle auf.
Hydratation: Eine angemessene Hydratation muss bei Patienten sichergestellt sein, die eine PegIntron-Therapie erhalten, da Hypotonie aufgrund von Flüssigkeitsmangel bei einigen Patienten, die mit alfa-Interferonen behandelt wurden, beobachtet wurde. Ein Flüssigkeitsersatz kann notwendig sein.
Leberversagen: PegIntron erhöht das Risiko einer hepatischen Dekompensation und von Todesfällen bei Patienten mit Zirrhose. Die Behandlung ist bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängerung der Gerinnungsmarker entwickeln, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte. Die Leberfunktion ist anhand der Werte von Serumbilirubin, ALT (Alanin-Aminotransferase), AST (Aspartat-Aminotransferase), alkalische Phosphatase und LDH (Lactatdehydrogenase) zumindest in Woche 2, 8 und 12 nach Beginn der Behandlung mit PegIntron zu überwachen und danach alle 6 Monate während der Behandlung mit PegIntron. Bei Nachweis eines schweren (Grad 3) Leberschadens oder hepatischer Dekompensation (Child-Pugh score >6 [Klasse B und C]) ist PegIntron dauerhaft abzusetzen.
Nierenfunktion: Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. In Kombination mit Ribavirin sollte besonders auf die Entwicklung einer Anämie geachtet werden.
Leber-/Nierentransplantatabstossung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von PegIntron alleine oder in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung der Hepatitis C bei Empfängern von Lebertransplantaten oder anderen Organtransplantaten wurden nicht untersucht. Vorläufige Daten zeigen, dass eine Therapie mit Interferon alfa zu einer erhöhten Rate von Nierentransplantatabstossungen führen kann. Eine Lebertransplantatabstossung wurde ebenfalls berichtet; ein Kausalzusammenhang mit der Interferon alfa-Therapie wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Fieber: Während Fieber, wie häufig unter der Interferon-Therapie berichtet, mit grippeartigen Symptomen einhergehen kann, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Geschwächter Gesundheitszustand: Wie alle alfa-Interferone, muss auch PegIntron mit Vorsicht bei Patienten mit geschwächtem Gesundheitszustand angewendet werden, wie z.B. bei Patienten mit einer Lungenerkrankung in der Vorgeschichte (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung) oder Diabetes mellitus mit Neigung zu Ketoazidose. Vorsicht muss auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen (z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression angewandt werden.
Lungenveränderungen: Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei mit Interferon alfa behandelten Patienten selten beobachtet. Jeder Patient, der Fieber, Husten, Dyspnoe oder andere respiratorische Symptome entwickelt, ist einer Thoraxröntgen-untersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung Lungeninfiltrate zeigt oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alfa abgebrochen werden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alfa-Behandlung und eine Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen Nebenwirkungen einherzugehen.
Autoimmunerkrankung: Während der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern und von autoimmunen Störungen berichtet. Eingeschlossen sind Störungen der Schilddrüse, systemischer Lupus erythemoides, rheumatoide Arthritis (neu aufgetreten oder Verschlechterung), idiopathische und thrombotische thrombozytopenische Purpura, Vaskulitis und Neuropathien einschliesslich Mononeuropathien.
Bei mit Interferon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Syndromen berichtet. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse entzündliche Erkrankung, die Augen, das Gehörsystem, die Meningen und die Haut betrifft. Falls ein Verdacht auf ein VKH-Syndrom besteht, sollte die antivirale Behandlung abgesetzt und eine Therapie mit Kortikosteroiden erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Veränderungen am Auge: In seltenen Fällen wurden ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, seröse Netzhautablösung, Cotton-Wool-Spots und Verschluss der Netzhautarterien bzw. venen nach der Behandlung mit alfa-Interferonen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Augenuntersuchung vor Beginn der Behandlung ist empfehlenswert. Jeder Patient mit Augenbeschwerden, einschliesslich Verlust der Sehschärfe oder Gesichtsfeldausfall muss sich sofort einer gründlichen Augenuntersuchung unterziehen. Da diese Augenbeschwerden auch im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen auftreten können, werden periodische Augenuntersuchungen während der PegIntron-Behandlung vor allem für jene Patienten empfohlen, die Erkrankungen haben, die mit einer Retinopathie einhergehen können, wie z.B. Diabetes mellitus oder Hypertonie. Ein Absetzen der PegIntron-Behandlung sollte bei denjenigen Patienten erwogen werden, bei denen sich ophthalmologische Störungen entwickeln bzw. verschlechtern.
Schilddrüsenveränderungen: Gelegentlich kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypothyreose oder Hyperthyreose manifestierten. Vor Beginn der PegIntron Therapie zur Behandlung der chronischen Hepatitis C ist der Thyreotropin (TSH)-Spiegel im Serum zu bestimmen. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung ist zunächst der üblichen Therapie zuzuführen. Die Behandlung mit PegIntron kann dann eingeleitet werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich einstellen lässt. Wenn ein Patient während der Behandlung Symptome entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit PegIntron unter der Bedingung fortgesetzt werden, dass man durch medikamentöse Therapie konstant normale TSH-Spiegel erreicht.
HCV/HIV Co-Infektion: Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV co-infiziert sind und eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis, Leberdekompensation bei Patienten mit HIV/HCV und Zirrhose, die zum Tod führen können). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn alfa-Interferone und Ribavirin zusätzlich zu einer HAART-Therapie verabreicht werden (siehe «Interaktionen»). Patienten mit Lebererkrankungen, insbesondere auch HIV/HCV co-infizierte Patienten mit Leberzirrhose, müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, da es zu einer Verschlechterung der Leberfunktion kommen könnte. In diesem Fall ist ein Behandlungsabbruch zu erwägen.
Dabei ist zu beachten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin im Vergleich zu der gleichzeitigen Gabe von Ribavirin und anderen Nukleosid Reverse Transkriptase Hemmern mit einem stark erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen verbunden zu sein scheint.
Begrenzte Daten (n=25) zur Wirksamkeit und Sicherheit liegen für HCV/HIV co-infizierte Patienten mit CD4 Zahlen unter 200 Zellen/μl vor. Bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4 Zahlen ist daher Vorsicht angebracht.
Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV Therapie angewendet werden, sind hinsichtlich der Toxizität jedes einzelnen Arzneimittels sowie des Potentials überlappender Toxizitäten mit PegIntron und Ribavirin zu beachten.
Dentale und periodontale Störungen: Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, sind bei Patienten berichtet worden, die eine Kombinationstherapie aus Ribavirin und PegIntron oder Interferon alfa-2b erhielten. Zusätzlich könnte während einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von Ribavirin und PegIntron oder Interferon alfa-2b ein trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die Patienten sollen ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zahnärztliche Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenn dies auftritt, sollte ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.
Störungen des Metabolismus: Hypertriglyceridämie und eine Verschlechterung einer Hypertriglyceridämie, manchmal schwerwiegend, wurden beobachtet. Eine Überwachung der Lipidspiegel wird deshalb empfohlen.
Sonstige: Da bei Psoriasis und Sarkoidose von Verschlimmerungen durch Interferon alfa berichtet wurde, wird die Anwendung von PegIntron bei Patienten mit Psoriasis oder Sarkoidose nur dann empfohlen, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.
Labortests: Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten standardmässige Blutuntersuchungen, Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) und ein Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen. Folgende Ausgangswerte können als Richtlinie vor Beginn der Therapie als akzeptabel betrachtet werden:
Thrombozyten: ≥100'000/mm³.
Neutrophilenzahl: ≥1500/mm³.
TSH-Spiegel muss innerhalb des Normbereichs liegen.
Die Laboruntersuchungen sind in der 2. und 4. Behandlungswoche zu wiederholen, dann alle 4 Wochen während der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen durchzuführen.
Auswirkungen auf die Fertilität: Reproduktionsstudien mit PegIntron wurden nicht durchgeführt. Interferon alfa-2b zeigte an Primaten abortive Wirkungen. PegIntron wird diese Wirkung wahrscheinlich ebenfalls entfalten. Auswirkungen auf die Fertilität wurden nicht untersucht. PegIntron zeigte kein genotoxisches Potential.