Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von PegIntron als Monotherapie und in Kombination mit Ribavirin wurde anhand von Daten aus drei klinischen Studien ermittelt. Eine mit PegIntron als Monotherapie, zwei mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin. Die Behandlungsdauer betrug für alle Patienten 1 Jahr. Tabelle 4 beschreibt die Dosierungsschemata und die Anzahl an Patienten ohne vorherige Interferon-Behandlung (Interferon-naive Patienten) über ein Behandlungsjahr.
Tabelle 4
Dosierungsschemata und Anzahl der Patienten

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder während der Anwendung nach Markteinführung berichtet bei Patienten, die mit Interferon alfa-2b, einschliesslich PegIntron Monotherapie oder PegIntron + Ribavirin behandelt wurden. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (kann von den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
% Häufigkeitsangabe aus klinischer Studie mit PegIntron Monotherapie
(%) Häufigkeitsangabe aus klinischer Studie mit PegIntron + Ribavirin Kombinationstherapie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Virusinfektionen 4-5% (10%), Pharyngitis 3% (10%).
Häufig: Herpes simplex, Pilzinfektionen, Otitis media.
Unbekannt: Bakterielle Infektionen (einschliesslich Sepsis), Hepatitis-B-Reaktivierung in HCV/HBV co-infizierten Patienten.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Lymphadenopathie.
Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura.
Sehr selten: Aplastische Anämie, Pure Red Cell Aplasia/Erythroblastopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Sarkoidose, Verschlechterung einer Sarkoidose.
Unbekannt: Rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, Vogt-Koyanagi Harada (VKH) Syndrom, akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Bronchokonstriktion, Urtikaria und Angioödeme.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyroidismus, Thyreotoxikose.
Selten: Diabetes.
Unbekannt: Hyperthyroidismus, diabetische Ketoazidose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie 10-25% (35%).
Häufig: Durstgefühl.
Selten: Hypertriglyzeridämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Depression 26% (34%), Schlaflosigkeit 16-19% (37%), Angst 8% (14%), Konzentrationsschwäche 9-10% (18%), Gefühlsschwankungen 5% (11%).
Häufig: Agitiertheit, Nervosität, verminderte Libido, aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet), lebensbedrohliche psychiatrische Nebenwirkungen inklusive Suizidabsichten und Suizidversuch.
Selten: Suizid.
Unbekannt: Fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen 57-63% (58%), Schwindel 7-12% (17%), Mundtrockenheit 4-8% (10%).
Häufig: Verwirrtheit, Parästhesie, Geschmacksveränderungen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Tremor, Somnolenz, Migräne.
Selten: Krampfanfälle, periphere Neuropathie.
Sehr selten: zerebrovaskuläre Ischämie, zerebrovaskuläre Hämorrhagie, Enzephalopathie, Koma.
Unbekannt: Lähmungen im Gesicht, migräneartige Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommenes Sehen, Störungen an der Tränendrüse, Konjunktivitis.
Selten: Retinopathien (einschliesslich Makulaödem), Netzhautblutungen, Verschluss der Netzhautarterien bzw. -venen, Cotton-Wool-Spots, Verlust der Sehschärfe oder Gesichtsfeldausfall, Optikusneuritis, Papillenödem, seröse Netzhautablösung.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Hörstörungen/Hörverlust, Tinnitus, Vertigo.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Palpitation.
Selten: Arrhythmien.
Sehr selten: Herzischämie, Myokardinfarkt.
Gefässerkrankungen
Häufig: Flush, Hypotonie, Hypertension, Synkope.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten 4% (14%), Dyspnoe 5% (26%).
Häufig: Reizhusten, Rhinitis, Bronchitis, verstopfte Nase, Atmungsstörungen, Rhinorrhoe, Sinusitis.
Sehr selten: Interstitielle Lungenerkrankung.
Unbekannt: Pulmonale Fibrose.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit 20-23% (43%), Diarrhöe 14-17% (20%), Abdominalschmerzen 11% (12%), Erbrechen 4-7% (16%).
Häufig: Schmerzen am oberen rechten Quadranten (ORQ), Verstopfung, Dyspepsie, Flatulenz, Zahnfleischbluten, Glossitis, dünnflüssiger Stuhl, Stomatitis, ulzerative Stomatitis.
Selten: Pankreatitis.
Sehr selten: ulzerative und ischämische Kolitis.
Unbekannt: Dehydratation.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie 20-34% (45%), Pruritus 7-9% (27%), Hauttrockenheit 6-9% (23%), Ausschlag 5-7% (29%).
Häufig: Vermehrtes Schwitzen, Erythem, Ekzem, abnormale Haarstruktur, Photosensibilitätsreaktionen, erythemartiger Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag.
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom, Epidermolysis acuta toxica (Lyell Syndrom).
Unbekannt: Psoriasis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie 46-60% (49%), Arthralgie 23-28% (31%), Muskel-/Skelettschmerzen 11-13% (15%).
Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Niereninsuffizienz, Nierenversagen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Menorrhagie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe, Prostatitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Entzündung an der Injektionsstelle 39-44% (20%), Veränderungen an der Injektionsstelle 7-9% (54%), Ermüdung, 43% (67%), Schüttelfrost 33-43% (42%), Fieber 29-43% (39%), grippeartige Symptome 18-25% (21%), Asthenie 12-14% (28%), Reizbarkeit 19% (32%).
Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen an der Injektionsstelle.
Sehr selten: Nekrosen an der Injektionsstelle.
Unbekannt: Malaise.
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsabnahme 8-18% (30%).
Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration von >4 g/dl wurde bei 30% der Patienten beobachtet, die mit PegIntron und Ribavirin behandelt wurden bzw. bei 37% der Patienten, die mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden. Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl bei bis zu 14% der Patienten, die mit PegIntron oder Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden.
Die meisten Fälle an Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie waren mässig (WHO-Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit der empfohlenen Dosierung an PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21%] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7%]).
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen, bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine Kardiomyopathie, die nach Absetzen von Interferon alfa reversibel sein kann, selten berichtet.
Eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und des indirekten Bilirubins verbunden mit Hämolyse wurde bei einigen Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit PegIntron oder Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Die Werte gingen jedoch vier Wochen nach Behandlungsende auf den Ausgangswert zurück. Unter diesen Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten entwickelten nur sehr wenige, mit der Kombination behandelte Patienten eine klinische Gicht, von denen wiederum keiner eine Dosierungsänderung benötigte oder aus den klinischen Studien ausgeschlossen werden musste.
Die klinische Inzidenz an neutralisierenden Faktoren bei Patienten, die PegIntron in einer Dosis von 0,5 µg/kg erhielten, betrug 1,1%, bei Patienten, die 1,0 µg/kg und 1,5 µg/kg erhielten, betrug die Inzidenz jeweils 0,85%.
HCV/HIV co-infizierte Patienten
Die Behandlung mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin war mit einem Abfall der absoluten CD4+ Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen assoziiert, wobei keine Reduktion des prozentualen Anteils der CD4+ Zellen stattfand. Der Abfall der CD4+ Zellzahl war bei Dosisreduktion oder Therapieabbruch reversibel. Die Verwendung von PegIntron in Kombination mit Ribavirin hatte keinen offensichtlichen negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV Viraemie während der Therapie oder des Follow-up. Limitierte Sicherheitsdaten (n=25) sind für co-infizierte Patienten mit CD4+ Zellzahlen <200/µl verfügbar.
Tabelle 5 fasst die Sicherheitsdaten von PegIntron in Kombination mit Ribavirin für HCV/HIV co-infizierte Patienten zusammen.
Tabelle 5
Übersicht über die Sicherheitsdaten aus klinischen Studien an HCV/HIV co-infizierten Patienten, die mit der Kombination PegIntron/Ribavirin behandelt wurden

Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die PegIntron in Kombination mit Ribavirin erhielten, waren weitere unerwünschte Wirkungen (über die nicht bei mono-infizierten Patienten berichtet wurde), über die in den Studien mit einer Häufigkeit >5% berichtet wurde: Neutropenie (26%), orale Candidose (14%) erworbene Lipodystrophie (13%), Abfall der CD4 Lymphozyten (8%), verminderter Appetit (8%), Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (9%), Rückenschmerzen (5%), Rhinitis (5%), Erhöhung der Amylase im Blut (6%), Erhöhung der Milchsäure im Blut (5%), zytolytische Hepatitis (6%), Paraesthesie (5%), Erhöhung der Lipase (6%).
Laborwerte für HCV/HIV co-infizierte Patienten
Obwohl hämatologische Toxizität in Form von Neutropenie, Thrombozytopenie und Anaemie häufiger bei HCV/HIV co-infizierten Patienten auftraten, konnte man die Mehrzahl der Fälle durch Dosierungsanpassung handhaben; selten war ein vorzeitiger Therapieabbruch erforderlich. In der grösseren Studie (Studie 1) wurde unter Kombinationstherapie von PegIntron mit Ribavirin bei 4% (8/194) der Patienten eine Abnahme in der Absolutzahl der Neutrophilen unter 500 Zellen/mm3 und bei 4% (8/194) der Patienten eine Verringerung der Thrombozytenzahl unter 50'000/mm3 beobachtet. Über Anaemie (Hämoglobin <9,4 g/dl) wurde in 12% (23/194) der Patienten berichtet, die mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden.
Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV Therapie angewendet werden, sind hinsichtlich der Toxizität jedes einzelnen Arzneimittels sowie des Potentials überlappender Toxizitäten mit PegIntron und Ribavirin zu beachten.