AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Praeparatio cryodessicata: Choriogonadotropinum alfa (r-hCG).

Hilfsstoffe: Saccharum, Acidum phosphoricum concentratum, Natrium hydroxydum.

Solvens
Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.Eine Durchstechflasche enthält 285 Mikrogramm Choriogonadotropin alfa um die Abgabe einer Dosis von 250 Mikrogramm sicherzustellen.Eine Dosis von 250 Mikrogramm entspricht etwa 6500 IE.Jedes Lösungsmittelbehältnis enthält mindestens 1,1 ml Wasser zu Injektionszwecken um die Entnahme von 1 ml rekonstituierter Lösung sicherzustellen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ovitrelle wird verwendet zur Behandlung von

- Frauen, die sich einer Superovulation unterziehen zur Vorbereitung auf eine Technik der assistierten Konzeption wie In-vitro-Fertilisation (IVF):
Ovitrelle wird verabreicht, um die abschliessende Follikelreifung und Luteinisierung nach der Stimulation des Follikelwachstums auszulösen.

- Anovulatorischen oder oligo-ovulatorischen Frauen:
Ovitrelle wird verabreicht, um die Ovulation und Luteinisierung bei anovulatorischen oder oligo-ovulatorischen Patientinnen nach der Stimulation des Follikelwachstums auszulösen.
Bislang gibt es noch keine klinischen Erfahrungen zur Verwendung von Ovitrelle in anderen Indikationen, die üblicherweise mit aus Urin gewonnenem humanem Choriogonadotropin (hCG) behandelt werden.

Dosierung/Anwendung

Ovitrelle ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Das Pulver ist unmittelbar vor der Anwendung mit dem beigefügten Lösungsmittel zu rekonstituieren.
Die Behandlung mit Ovitrelle sollte unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.
In vergleichenden klinischen Studien erwies sich die Verabreichung einer Dosis von 250 Mikrogramm Ovitrelle als genauso wirksam wie 5000 I.E. urinäres hCG für die Induktion der abschliessenden Follikelreifung und Luteinisierung.
Daher sind folgende Dosierungsschemata anzuwenden:

- Frauen, die sich einer Superovulation unterziehen zur Vorbereitung auf eine Technik der assistierten Konzeption wie In-vitro-Fertilisation (IVF):
1 Durchstechflasche Ovitrelle (250 Mikrogramm) wird 24 bis 48 Stunden nach Erreichen der optimalen Stimulation des Follikelwachstums angewendet.

- Anovulatorische oder oligo-ovulatorische Frauen:
1 Durchstechflasche Ovitrelle (250 Mikrogramm) wird 24 bis 48 Stunden nach Erreichen der optimalen Stimulation des Follikelwachstums angewendet. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von Ovitrelle und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
Im Falle einer übermässigen Follikelstimulation darf Ovitrelle nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für nähere Einzelheiten wird auf die Fachinformation eines Clomifen-, hMG- oder FSH Präparates verwiesen.

Kontraindikationen

Ovitrelle ist aus Sicherheitsgründen kontraindiziert bei Patientinnen mit:
- Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse;
- Überempfindlichkeit gegenüber Gonadotropinen (hMG, FSH, hCG) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»);
- Ovarvergrösserung oder Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarsyndrom beruhen;
- gynäkologischen Blutungen unbekannter Ursache;
- Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
- extrauteriner Schwangerschaft in den vorhergehenden 3 Monaten;
- Thrombophlebitis, aktive thromboembolische Erkrankungen;
- Hyperprolaktinämie;
- nicht behandelter Dysfunktion der Schilddrüse oder der Nebenniere;
- übermässige Follikelstimulation nach einer Behandlung mit Clomifen-, hMG- oder FSH-Präparaten.
Ovitrelle darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann, wie bei:
- primärer Ovarialinsuffizienz;
- Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
- fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
- Frauen nach der Menopause.
Wenn der Östradiolspiegel höher als 5500 pg/ml (20'000 pmol/l) ist und wenn insgesamt mehr als 40 Follikel vorliegen, kann es erforderlich sein, auf die hCG-Anwendung zu verzichten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, sollten die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft festgestellt sein. Insbesondere sollten die Patientinnen auf Hypothyreodismus, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Tumore der Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und entsprechend behandelt worden sein.
Besondere Vorsichtsmassnahmen müssen vor Gabe von Ovitrelle bei Patientinnen getroffen werden, die an einer klinisch signifikanten systemischen Krankheit leiden und bei denen eine Schwangerschaft zu einer Verschlechterung Ihres Zustandes führen könnte.
Bei Patientinnen, die sich einer Stimulation des Follikelwachstums unterziehen, besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS) aufgrund multifollikulärer Entwicklung.
Ein ovarielles Überstimulationssyndrom kann sich zu einem schweren Krankheitsbild entwickeln, das durch grosse, zu Rupturen neigende Ovarialzysten gekennzeichnet ist sowie dem Auftreten von Aszites im Zusammenhang mit einer Kreislaufstörung. Ein ovarielles Überstimulationssyndrom aufgrund einer überschiessenden Ovarantwort kann vermieden werden, wenn kein hCG verabreicht wird. Patientinnen sind in diesem Fall anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden Ultraschalluntersuchungen sowie Messungen der Östradiolspiegel empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen besteht ein höheres Risiko für OHSS, wenn Serum-östradiolspiegel höher als 1500 pg/ml (5400 pmol/l) und mehr als 3 Follikel mit einem Durchmesser von 14 mm oder mehr vorliegen. Bei assistierten Konzeptionstechniken besteht ein höheres Risiko für OHSS, wenn Serumöstradiolspiegel höher als 3000 pg/ml (11'000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von 12 mm oder mehr vorliegen.
Eine ovariale Überstimulation tritt in der Regel 1-2 Wochen nach der Injektion von Ovitrelle und der Ovulation ein. Treten Symptome wie Schmerzen im Becken, abdominales Spannungsgefühl (eventuell mit Übelkeit und Erbrechen) sowie Hypertrophie der Ovarien auf oder weisen die Östrogenwerte und das Ultraschallbild auf eine übermässige ovariale Reaktion hin, so ist die Behandlung mit Ovitrelle abzusetzen; den Patientinnen wird in diesem Falle zu sexueller Abstinenz geraten.
Bei ovarialer Überstimulation, Aszites, Pleuraerguss, Hydrothorax, Hämokonzentration, kann es zu einem sekundären Hyperaldosteronismus oder zur Hyperkoagulabilität des Blutes kommen. Diese Symptome sind mit geeigneten Massnahmen zu kontrollieren, wobei auf nicht unbedingt notwendige Unterleibsuntersuchungen verzichtet werden sollte. Falls keine Schwangerschaft eintritt, gehen diese Symptome bei der nächsten Regelblutung spontan zurück.
Bei Behandlungen zur Stimulation einer multiplen Follikelreifung kann das Risiko einer ovarialen Überstimulation durch Absaugen aller Follikel vor der Ovulation verringert werden.
Eine sorgfältige Überwachung der Östradiolspiegel und der ovariellen Reaktion mittels Sonographie wird vor und während der Stimulationstherapie für alle Patientinnen empfohlen.
Das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften nach Anwendung assistierter Konzeptionstechniken steht in Relation zur Anzahl transferierter Embryonen. Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Häufigkeit einer Mehrlingsschwangerschaft bzw. Mehrlingsgeburt (meist Zwillinge) im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht.

Mehrlingsschwangerschaften
Die Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften nach der Verabreichung von FSH/hCG oder hMG/hCG beträgt ca. 20%. Bei den meisten Mehrfachkonzeptionen handelt es sich jedoch um Zwillingskonzeptionen.
Das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften im Rahmen künstlicher Fortpflanzungsprogramme erhöht sich mit der Zahl der eingepflanzten Oozyten oder Embryonen.

Schwangerschaftstest
Fehlerhafte Resultate sind möglich, wenn der Test bei Frauen durchgeführt wird, die kurz zuvor (innerhalb der letzten 14 Tage) Ovitrelle erhalten haben.
Einhaltung der empfohlenen Dosierung für Ovitrelle, Anwendung des empfohlenen Behandlungsschemas und sorgfältige Überwachung der Therapie verringern die Inzidenz für ein ovarielles Überstimulationssyndrom oder eine Mehrlingsschwangerschaft.
Die Anzahl der Fehlgeburten sowohl bei anovulatorischen Patientinnen als auch bei Frauen, die sich einer Technik der assistierten Konzeption unterziehen, ist höher als in der Durchschnittsbevölkerung, aber vergleichbar mit den Fehlgeburtsraten bei Frauen mit anderen Fertilitätsstörungen.
Nur solche Patientinnen sollten sich Ovitrelle selbst verabreichen, die entsprechend geschult wurden und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.

Interaktionen

Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen während der Behandlung mit hCG untersucht.
Nach der Anwendung von Ovitrelle kann bis zu 10 Tage lang die immunologische Bestimmung von hCG im Serum/Urin beeinträchtigt sein und zu einem falsch positiven Schwangerschaftstest führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Anbetracht der Indikation ist Ovitrelle nicht während Schwangerschaft und Stillzeit anzuwenden. Für Ovitrelle stehen keine klinischen Daten während bestehender Schwangerschaften zur Verfügung.
Es wurden keine Reproduktionsstudien mit Choriogonadotropin alfa bei Tieren durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko beim Menschen ist unbekannt.
Es gibt keine Daten darüber, ob Choriogonadotropin alfa in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemeine Beschreibung
Es ist zu erwarten, dass das Nebenwirkungsprofil von Ovitrelle dem von u-hCG sehr ähnlich ist, ausgenommen bei Beeinträchtigungen an der Injektionsstelle.
In vergleichenden klinischen Studien mit verschiedenen Dosierungen von Ovitrelle wurde festgestellt, dass folgende im Zusammenhang mit Ovitrelle stehenden Nebenwirkungen von der Dosis abhängig sind: Ovarielles Überstimulations, Erbrechen und Übelkeit.
Ein ovarielles Überstimulationssyndrom trat bei 1,7% der mit Ovitrelle behandelten Patientinnen auf. Ein schwerwiegendes ovarielles Überstimulationssyndrom wurde bei weniger als 0,5% der Patientinnen beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Studien zum Vergleich der subkutanen Anwendung von Ovitrelle mit der von urinärem hCG haben bei 12,8% der Patientinnen, die mit Ovitrelle behandelt wurden, Reaktionen an der Injektionstele gezeigt. Bei den mit urinärem hCG behandelten Patientinnen zeigten sich bei 25,3% Reaktionen an der Injektionsstelle. Bis heute wurden keine systemischen allergischen Reaktionen nach der Gabe von Ovitrelle beobachtet.
In seltenen Fällen wurden Thromboembolien mit einer Menotropin/hCG-Behandlung in Zusammenhang gebracht. Obwohl diese Nebenwirkung nicht beobachtet wurde, besteht die Möglichkeit, dass sie auch bei Ovitrelle auftreten könnte.
Ektope Schwangerschaft, Torsion der Ovarien und andere Komplikationen, die bei Patientinnen nach hCG-Anwendung berichtet wurden, werden als Begleiterscheinungen der assistierten Reproduktionstechniken (ART) angesehen.

Nach eingehender Beurteilung der Datenlage sind folgende Nebenwirkungen nach Verabreichung von Ovitrelle möglich

Sehr häufig: Â≥10%
Reaktionen an der Injektionsstelle (12,8%).

Häufig: Â≥1%-<10%
Gastrointestinale Störungen: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen.
Allgemeine Beeinträchtigungen: Kopfschmerzen.
Störungen des Reproduktionssystems und der Mammae: schwaches oder mässiges ovarielles Überstimulationssyndrom.

Gelegentlich: Â≥0,1%-<1%
Allgemeine Beeinträchtigungen: Schwindel, Schlaflosigkeit.
Gastrointestinale Störungen: Diarrhö.
Störungen des Reproduktionssystems und der Mammae: Schwerwiegendes ovarielles Überstimulationssyndrom, Schmerzen in den Brüsten.
Harnapparat: Dysurie, Harnwegsinfektion.
Bislang fanden sich keine Anzeichen von Antikörperbildung auf Ovitrelle beim Menschen. Eine wiederholte Ovitrelle-Exposition wurde nur an männlichen Patienten untersucht. Die klinische Forschung an Frauen für die Indikation der Methoden der assistierten Reproduktion und Anovulation war auf einen Behandlungszyklus beschränkt.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass eine Überdosis Ovitrelle ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) auslösen könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03GA01

Wirkungsmechanismus
Ovitrelle ist ein Arzneimittel, das Choriogonadotropin enthält, welches durch rekombinante DNA Technik hergestellt wird. Choriogonadotropin bindet in ovariellen Thekazellen (und Granulosazellen) und testikulären Leydig-Zellen an einen transmembranen Rezeptor, der mit luteinisierendem Hormon geteilt wird, den LH/hCG-Rezeptor.

Pharmakodynamik
Die pharmakodynamische Hauptaktivität bei Frauen ist die Fortsetzung der Meiose der Oozyten, Sprung des Follikels (Ovulation), Bildung des Corpus luteum und die Produktion von Progesteron und Östradiol durch das Corpus luteum.

Klinische Wirksamkeit
Bei Männern ist die Hauptaktivität die Stimulation der Testosteron- und Östrogenproduktion durch die interstitiellen Zellen (Leydig-Zellen) des Hodens.
Bei Frauen wirkt Choriogonadotropin als Ersatz für die LH-Ausschüttung, welche die Ovulation auslöst. Während der Schwangerschaft hält das von der Plazenta abgesonderte hCG das Corpus luteum nach Abnahme der LH-Sekretion aufrecht und unterstützt die fortgesetzte Sekretion von Östrogen und Progesteron, wodurch die Schwangerschaft erhalten bleibt.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Gabe wird Choriogonadotropin alfa mit einer Verteilungshalbwertszeit von 4,5 Stunden im Extrazellularraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 5,2 l und die Gesamtclearance beträgt 0,2 l/h. Ein Zehntel der verabreichten Choriogonadotropin alfa-Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.
Nach subkutaner Gabe erfolgt die Pharmakokinetik von r-hCG exponentiell, mit einer initialen Halbwertszeit von 4,4 Stunden und einer terminalen Halbwertzeit von etwa 30 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit bei Frauen beträgt etwa 40%. Im Immunoassay wird nach wiederholter Gabe alle 48 Stunden Choriogonadotropin alfa 1,7-fach akkumuliert und erreicht das Verteilungsgleichgewicht (Steady-state) innerhalb von 4 Tagen.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zur Sicherheit zeigen keine intrinsische Toxizität von Choriogonadotropin alfa.
Studien zum karzinogenen Potential wurden nicht durchgeführt. Dies ist vertretbar in Anbetracht der Proteinnatur des Wirkstoffs und des negativen Testergebnisses der Untersuchungen zur Genotoxizität.
Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nicht über das auf der Packung angegebene Verfalldatum (EXP) hinaus verwendet werden.
Nach Öffnung und Rekonstitution zur sofortigen Anwendung und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht sofort gebrauchte Lösung ist zu vernichten.

Besondere Lagerungshinweise
Ovitrelle ist nicht über 25 °C, in der Originalverpackung und vor Licht geschützt aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Herstellung der Lösung
Um die Abgabe einer Dosis von 250 Mikrogramm sicherzustellen enthält jede Durchstechflasche 285 Mikrogramm Choriogonadotropin alfa.
Um die Entnahme von 1 ml rekonstituierter Lösung sicherzustellen enthält jedes Lösungsmittelbehältnis mindestens 1,1 ml Wasser zu Injektionszwecken.
Die Injektionslösung wird unmittelbar vor ihrer Applikation mittels eines Lösungsmittelbehälters zubereitet.
Ovitrelle ist zur Einmalanwendung bestimmt.
Die rekonstituierte Lösung darf nicht verabreicht werden, wenn sie Partikel enthält oder nicht klar ist.
Die Information für Patienten enthält eine detaillierte Beschreibung der Selbstinjektion.

Zulassungsvermerk

55535 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Serono Pharma Schweiz, 6305 Zug.

Stand der Information

Juni 2002.