Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR04
Wirkungsmechanismus
Die in Trizivir enthaltenen Wirkstoffe Abacavir, Lamivudin und Zidovudin sind als nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer selektive Inhibitoren der HIV-1- und HIV-2-Replikation.
Alle drei Wirkstoffe werden stufenweise durch intrazelluläre Kinasen zum 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert. Carbovir-TP (aktive Substanz von Abacavir), Lamivudin-TP und Zidovudin-TP sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der Reverse-Transkriptase des HIV; ihre antivirale Hauptwirkung kommt durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt. Carbovir-TP, Lamivudin-TP und Zidovudin-TP zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszelle.
Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert in Kombination mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir. Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin). Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Zidovudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha).
Die Dreierkombination von Trizivir wurde präklinisch nicht geprüft.
Eine hochgradige Resistenz von HIV gegenüber Abacavir oder Zidovudin scheint sich langsam zu entwickeln, da multiple Mutationen notwendig sind bis es zur Kumulation in der HIV RT kommt. Eine Resistenz gegenüber Lamivudin entwickelt sich relativ schnell, da nur eine Mutation am Codon 184 in der YMDD Region der HIV RT notwendig ist. Dieses Codon ist ebenfalls, jedoch nicht ausschliesslich, beteiligt an der Resistenzentwicklung gegenüber Abacavir. Die Möglichkeit einer Kreuzresistenz von Lamivudin-resistenten HIV mit Abacavir ist daher gegeben. Der M184V Mutant bleibt jedoch empfindlich gegenüber Zidovudin, und Abacavir-resistente HIV sind ebenfalls empfindlich gegenüber Zidovudin.
Nach der Behandlung mit einer Dreierkombination von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei zuvor antiretroviral unbehandelten Patienten entwickelten sich unter klinischen Bedingungen genotypische Mutationen, verbunden mit Resistenzbildung, selten und langsam. Selbst nach 48-wöchiger Behandlung entstand eine Resistenz im Allgemeinen lediglich gegenüber Lamivudin.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten
Bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die mit Abacavir in Kombination mit Lamivudin und Zidovudin behandelt wurden, lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast <400 Kopien/ml bei ca. 60% («Intention-to-Treat»-Analyse, Woche 48), mit einer Erhöhung der CD4-Zellzahl.
In einer Vergleichsstudie (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten über 48 Wochen) zeigte die Kombination mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin eine ähnliche antiretrovirale Wirkung wie die Kombination von Indinavir, Lamivudin und Zidovudin (47% vs. 49%).
Bei Patienten mit einer niedrigen Viruslast (<10'000 Kopien/ml) und einer nur beschränkten antiretroviralen Behandlung zeigte die Intensivierung der Therapie durch Umstellung auf die Kombination mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin einen wesentlichen therapeutischen Nutzen. Bei 40-70% der Patienten sank die Viruslast unter die Nachweisgrenze (<400 Kopien/ml).
Antiretroviral vorbehandelte Patienten
Bei intensiv mit Nukleosidanaloga vorbehandelten Patienten ist der Grad des Nutzens der Trizivir Therapie nicht bekannt, da ausreichende klinische Erfahrungen nicht vorliegen.
Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test
In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 900 Expositionen während des 1. Trimesters, die 29 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 1'200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 33 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 2.9% (2.0, 4.2%) und bei 2.6% (1.8, 3.7%) im 2. und 3. Trimester.
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'500 Expositionen während des 1. Trimesters, die 143 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 7'200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 207 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.6, 3.7%) und bei 2.9% (2.5, 3.3%) im 2. und 3. Trimester.
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1. Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9'300 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester.
Diese Anteile liegen nicht signifikant höher als die entsprechenden Anteile in den beiden bevölkerungsbasierten Überwachungssystemen (2.72 pro 100 Lebendgeburten bzw. 4.17 pro 100 Lebendgeburten). Aus dem APR geht im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin hervor.