Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung werden Abacavir, Lamivudin und Zidovudin schnell und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir beträgt beim Erwachsenen ca. 83%, die von Lamivudin 80-85% und die von Zidovudin 60-70%.
Trizivir erwies sich hinsichtlich AUC∞ und Cmax als bioäquivalent zu den Einzelpräparaten. Bei Einnahme eines fettreichen Frühstücks fand sich ein geringfügiger Anstieg von tmax und eine leichte Abnahme von Cmax, das Ausmass der Resorption (AUC) von Trizivir blieb im Vergleich zur Nüchternverabreichung unverändert. Die Einnahme von Trizivir kann ohne Einschränkungen hinsichtlich Nahrungsaufnahme (nüchtern, mit oder nach den Mahlzeiten) erfolgen.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin nach intravenöser Verabreichung beträgt 0,8 l/kg, 1,3 l/kg, resp. 1,6 l/kg. Lamivudin besitzt eine lineare Pharmakokinetik über den therapeutischen Dosisbereich und eine begrenzte Bindung an Albumin (16-36% in vitro). Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34-38%. In vitro Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass sich Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mässig (ca. 49%) an humanes Plasmaprotein bindet.
Abacavir, Lamivudin und Zidovudin sind liquorgängig. Der durchschnittliche Quotient der Lamivudin- und Zidovudinkonzentration zwischen Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) und Serum betrug ca. 0,06 (0,04-0,08) bzw. 0,5 (0,15-1,35) 2-4 h nach oraler Verabreichung. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt.
In Studien mit Abacavir lag das Verhältnis der CSF-AUC zur Plasma-AUC zwischen 30 und 44%.
Metabolismus
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%). Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.
Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuronid. 50-80% der verabreichten Dosis werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Zidovudin konnte ein weiterer Metabolit identifiziert werden, nämlich 3'-Amino-3'-Desoxythymidin (AMT).
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei nur ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim Menschen über die Alkoholdehydrogenase und durch Glucuronidierung. Das führt zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids. Diese stellen ca. 66% einer Dosis dar und werden im Urin gefunden.
Elimination
Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 18-19 h. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (70%). Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Nierenfunktionsstörungen»).
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Zidovudin nach intravenöser Gabe beträgt 1,1 h und die mittlere systemische Clearance 1,6 l/h/kg. Die renale Clearance von Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf eine glomeruläre Filtration und eine aktive tubuläre Sekretion hindeutet. Die Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 h. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 2× täglich 300 mg Abacavir gibt es keine signifikante Akkumulierung des Arzneistoffes. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem in den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Dosis werden in Form von Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden, der Rest mit den Fäzes.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Trizivir bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Begrenzte Daten bei Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen infolge einer verringerten Glucuronidierung akkumuliert.
Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant verändert wird.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten einen mittleren Anstieg der AUC von Abacavir um das 1,89-fache (90% KI: 1.32-2.70) und eine Verlängerung der Halbwertszeit um das 1,58-fache (90% KI: 1.22-2.04). Die AUCs der Metaboliten wurden durch die Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Bildungs- und Eliminationsraten der Metabolite waren jedoch herabgesetzt.
Um eine Wirkstoffexposition innerhalb des therapeutischen Bereiches von Patienten ohne Leberfunktionsstörung zu erreichen, sollten Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion eine Dosis von 2× tgl. 150 mg Abacavir erhalten.
Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht. Trizivir ist daher bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert, da entsprechende Dosisanpassungen nicht möglich sind. (vgl. «Kontraindikationen»).
Nierenfunktionsstörungen
Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Trizivir erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.
Da hier eine Dosisanpassung von Lamivudin und Zidovudin notwendig ist, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) die Anwendung von Trizivir nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten über 65 Jahre vor.