Präklinische Daten

Es stehen keine präklinischen Daten zur Verabreichung der Kombination von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin bei Tieren zur Verfügung.
Die klinisch relevanten toxikologischen Effekte der drei Substanzen sind Anämie, Neutropenie und Leukopenie.
In toxikologischen Studien mit Abacavir wurde bei Ratten und Affen eine Erhöhung des Lebergewichts beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. In klinischen Studien ergaben sich keine Hinweise für eine Hepatotoxizität von Abacavir. Ausserdem wurde beim Menschen keine Autoinduktion des Metabolismus von Abacavir oder eine Induktion des Metabolismus von anderen Arzneistoffen, die über die Leber abgebaut werden, beobachtet.
Mutagenität
Weder Abacavir noch Lamivudin oder Zidovudin wirkten in Bakterientests mutagen, zeigten aber in vitro wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität in Zelltransformationstests wie dem Maus-Lymphom-Assay. Diese Ergebnisse stimmen mit der diesbezüglichen bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga überein.
Lamivudin zeigte in vivo in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die 40-50× höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus und der Ratte klastogene Effekte. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Abacavir besitzt sowohl in vitro wie auch in vivo in hohen Konzentrationen ein, wenn auch geringes Potential, Chromosomenbrüche zu verursachen, daher muss ein mögliches Risiko für den Menschen gegen den zu erwartenden Nutzen der Behandlung abgewogen werden.
Karzinogenität
Das karzinogene Potential der Kombination von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurde nicht überprüft. In Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin nach oraler Verabreichung kein karzinogenes Potential.
In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Zidovudin spät auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet. Eine anschliessend durchgeführte Studie zur intravaginalen Karzinogenität bestätigte die Hypothese, wonach die Vaginaltumore das Ergebnis einer langandauernden, lokalen Einwirkung von hochkonzentriertem, unmetabolisiertem Zidovudin im Urin auf das vaginale Epithelium der Nager ist. Es wurden keine anderen geschlechts- oder speziesabhängigen Tumore beobachtet, die auf die Substanz zurückgeführt werden konnten.
Zusätzlich wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In der ersten vom US National Cancer Institute durchgeführten Studie wurde Zidovudin in den maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Tragzeit verabreicht. Ein Jahr nach der Geburt wurde bei den Nachkommen, welche der höchsten Dosis (420 mg/kg Körpergewicht) ausgesetzt waren, eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in der Lunge, der Leber und in den weiblichen Fortpflanzungsorganen festgestellt.
In der zweiten Studie wurde Zidovudin über 24 Monate in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei mit der Verabreichung pränatal am 10. Tag der Tragzeit begonnen wurde. Die auf die Behandlung zurückzuführenden Befunde waren auf spät auftretende Vaginalepitheltumore beschränkt. Diese wurden mit einer vergleichbaren Inzidenz und zu einem ähnlichen Zeitpunkt festgestellt, wie in der Standard-Karzinogenitätsstudie zur oralen Verabreichung. Die zweite Studie lieferte somit keine Anhaltspunkte dafür, dass Zidovudin transplazentar eine karzinogene Wirkung aufweist.
Untersuchungen zur Karzinogenität von oral verabreichtem Abacavir bei Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz von malignen und nicht malignen Tumoren. Maligne Tumore traten an den Präputialdrüsen der männlichen Tiere und den Klitorisdrüsen der weiblichen Tiere beider Spezies sowie in Leber, Harnblase, Lymphknoten und Subkutis der weiblichen Ratten auf.
Die Mehrzahl dieser Tumore trat bei der höchsten Abacavir-Dosis von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Diese Dosierungen entsprechen dem 24-bis 32-fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Eine Ausnahme bildete der Präputialdrüsentumor, der bei einer Dosis von 110 mg/kg auftrat. Dies entspricht dem 6-fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Der Mensch besitzt kein anatomisches Analogon zu dieser Drüse der Nagetiere. Obgleich das karzinogene Potential beim Menschen nicht bekannt ist, lassen diese Daten vermuten, dass beim Menschen der potentielle klinische Nutzen das karzinogene Risiko überwiegt.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Bei Mäusen und Ratten konnte nach einer 2-jährigen Verabreichung von Abacavir eine leichte Myokarddegeneration festgestellt werden. Die systemischen Expositionen entsprachen dem 7-24-fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist bislang nicht geklärt.
Reproduktionstoxizität
In Reproduktionstoxizitätsstudien an Tieren wurde gezeigt, dass Abacavir, Lamivudin und Zidovudin die Plazentaschranke passieren.
In Tierstudien war Lamivudin nicht teratogen, führte aber bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar derjenigen, die beim Menschen erzielt wird, beim Kaninchen zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten jedoch konnte dieser Effekt selbst bei sehr hoher systemischer Exposition nicht beobachtet werden.
Zidovudin zeigt bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. Maternotoxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fötale Missbildungen beobachtet.
Ein toxischer Einfluss auf den sich entwickelnden Embryo und Fötus trat unter Abacavir nur bei Ratten bei maternotoxischen Dosen von 500 mg/kg/Tag und höher auf. Diese Dosierung entspricht etwa der 32-bis 35-fachen therapeutischen Dosis beim Menschen basierend auf der AUC. Diese Beobachtungen beinhalteten foetale Ödeme, Veränderungen und Missbildungen, Resorptionen, verringertes Körpergewicht der Föten und Anstieg der Totgeburten. Die Dosis, die keinen Einfluss auf die prä- oder postnatale Entwicklung zeigte, betrug 160 mg/kg/Tag. Diese Dosis entspricht der 10fachen Exposition beim Menschen. Beim Kaninchen wurden keine ähnlichen Befunde beobachtet.