Sublingualtabletten

Dopaminerger Agonist 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Apomorphinhydrochlorid.

Hilfsstoffe: Aromatika, Excipiens pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Sublingualtabletten à 2 mg und 3 mg.

Eigenschaften/Wirkungen

Apomorphin wirkt über einen zentralen Mechanismus; es ist überwiegend ein D2-dopaminerger Agonist mit 10-100fach höherer Selektivität zu D2-, D3- und D4-Rezeptoren als zu D1- und D5-Rezeptoren. Es wirkt im Zentralnervensystem, insbesondere in der hypothalamischen Region des Gehirns, von der bekannt ist, dass sie an der Auslösung der Erektion beteiligt ist. Die erektogene Wirkung von Apomorphin erfolgt durch dopaminerge Signal­auslösung über Oxytocin. Dies führt zu lokaler Wirkung, vermittelt über Stickstoffmonoxid, zur Umwandlung von GTP zu cGMP und als Folge zur Relaxierung der glatten Muskulatur im Corpus cavernosum. Die dadurch verbesserte Blutfüllung der Schwellkörper ermöglicht eine Erektion.
Das klinische pharmakodynamische Profil von Apomorphin entspricht seiner dopaminergen Aktivität.
Der durchschnittliche Zeitraum bis zur Ausbildung einer Erektion durch Uprima betrug zirka 18-19 Minuten.

Pharmakokinetik

Absorption
Apomorphin wird von der unter der Zunge liegenden Schleimhaut schnell resorbiert und kann im Plasma innerhalb von 10 Minuten nachgewiesen werden. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 40-60 Minuten erreicht. Eine Erhöhung der Dosis von Uprima führt zu einem dosis­proportionalen Anstieg von Cmax und AUCunendlich. Die Bioverfügbarkeit von Apomorphin als Sublingualtablette entspricht 16-18% der Bioverfügbarkeit einer subkutanen Verabreichung.
Aufgrund des hohen First-pass-Effekts scheint Uprima nahezu wirkungslos zu sein, wenn die Sublingualtablette verschluckt wird. Nach dem Verschlucken von Uprima wird nur etwa 10% der Wirksamkeit verglichen mit sublingualer Einnahme oder 1-2% der Aktivität im Vergleich mit intravenöser oder subkutaner Applikation erreicht.

Distribution
Apomorphin ist etwa zu 90% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Bindung ist zwischen 1,0 und 1000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Schätzungen des Verteilungsvolumens variierten zwischen 2 bis 19 l/kg, was auf eine umfassende Distribution ins Gewebe hinweist. Es ist bekannt, dass sich bei Apomorphin, wegen seiner hohen Fettlöslichkeit, schnell ein Gleichgewicht zwischen dem Blut und den Gewebekompartimenten einstellt. Die Konzentrationen im Gehirn sind mehr als sechs mal höher als die Plasmakonzentrationen.

Metabolismus
Apomorphin wird umfassend metabolisiert. Hauptsächliche Endprodukte der Metabolisierung sind Konjugate durch Glukuronidierung und Sulfatierung. N-Demethylierung von Apomorphin führt zu Norapomorphin, das zum Glucuronid und Sulfatkonjugaten umgewandelt wird. Der Hauptmetabolit im Plasma ist bei Personen, die Apomorphin in einer einzigen Dosis sublingual erhielten, Apomorphin-Sulfat. Die Glucuronide von Apomorphin und Norapomorphin werden im Plasma in geringeren Konzentrationen gefunden. Von diesen Verbindungen wird nicht erwartet, dass sie pharmakologisch wirksam sind.

Elimination
Schätzungen der Clearance von subkutan verabreichtem Apomorphin bewegten sich im Bereich von 3-4 l/h/kg und überstiegen den hepatischen Blutfluss. Nach sublingualer Verabreichung von Apomorphin betrug die Eliminationshalbwertszeit 2-3 Stunden.
Bei einem Test mit radioaktiv markiertem Material wurde dieses nach einer sublingual verabreichten Dosis von 2 mg [14C]-Apomorphin sowohl über den Urin (93%) als auch über den Stuhl (16%) ausgeschieden. Dabei wurden weniger als 2% der Apomorphin-Dosis im Urin als freies Apomorphin ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Apomorphin (5 mg) wurde bei gesunden männlichen Probanden, die älter als 65 Jahre waren, untersucht. Bei älteren Probanden war tmax 36% länger und Cmax 20% niedriger als bei jüngeren Probanden. Die AUC war bei den älteren um 12% erhöht. Siehe auch unter «Dosierung/Spezielle Dosierungsanweisungen».

Niereninsuffizienz
Die AUC von Apomorphin war bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Diese Erhöhung betrug 4% bei schwacher (Kreatinin-Clearance 40-80 ml/min/1,73 m²), 52% bei mässiger (10-40 ml/min/1,73 m²) und 67% bei schwerer Niereninsuffizienz (<10 ml/min/1,73 m²). Die Eliminationshalbwertszeit von Apomorphin erhöht sich voraussichtlich um 0,24 Stunden mit jeder Verminderung der Kreatinin-Clearance um 10ml/min/1,73 m². Siehe auch unter «Dosierung/Spezielle Dosierungsanweisungen».

Leberinsuffizienz
Die mittlere Cmax und AUC waren bei Personen mit unterschiedlicher Schwere einer Leberinsuffizienz um 16-62% und 35-68% höher als bei gesunden Patienten. Die Eliminationshalbwertszeit von Apomorphin betrug 1,8-3,5 Stunden bei Patienten mit Leberinsuffizienz verglichen zu 1,9 Stunden bei Probanden. Siehe auch unter «Dosierung/Spezielle Dosierungsanweisungen».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Erektile Dysfunktion.
Damit Uprima wirken kann, ist eine sexuelle Stimulation erforderlich.
Uprima ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Es wird empfohlen, dass der Patient mit einer Dosis von 2 mg beginnt.
Falls erforderlich, kann die Dosis auf 3 mg erhöht werden. Vor Einnahme einer weiteren Dosis müssen mindestens 8 Stunden vergehen.
Die Sublingualtablette sollte zirka 20 Minuten vor einer sexuellen Aktivität unter die Zunge gelegt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde ein Anstieg der Cmax und AUC-Werte von Apomorphin und eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion muss die maximale Dosis daher auf 2 mg begrenzt werden.

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden signifikante Anstiege der AUC-Werte, der Cmax und der Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Weil diese Patientengruppe ein höheres Risiko für Nebenwirkungen trägt, darf Uprima an Patienten mit relevant eingeschränkter Leberfunktion nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung verabreicht werden. Diese Patienten können mit einer initialen Dosis von 2 mg beginnen. Jede Dosiserhöhung muss mit Vorsicht erfolgen.

Kinder und Jugendliche
Uprima darf nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Korrekte Art der Einnahme
Zur sublingualen Anwendung.
Jeder Patient muss von seinem Arzt über die richtige Anwendung von Uprima informiert werden. Um die Auflösung der Sublingualtablette zu optimieren, sollte der Patient angewiesen werden, eine kleine Menge Wasser zu trinken. Eine Sublingualtablette Uprima muss unter die Zunge gelegt werden. Bei den meisten Patienten wird sich die Tablette innerhalb von 10 Minuten vollständig aufgelöst haben. Sollte nach 20 Minuten noch ein Rest im Mund verblieben sein, kann dieser geschluckt werden. Damit Uprima wirken kann, ist eine sexuelle Stimulation erforderlich. Der Patient sollte sexuell aktiv werden und mit dem Geschlechtsverkehr beginnen, wenn er sich dazu bereit fühlt. Im Durchschnitt erfolgt der Wirkungseintritt in zirka 18 bis 19 Minuten, nachdem die Tablette unter die Zunge gelegt wurde; der Zeitraum bis zum Wirkungseintritt variiert von Patient zu Patient.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Uprima ist in folgenden Situationen kontraindiziert:
Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile der Sublingualtablette.
Bei Patienten mit schwerer, instabiler Angina pectoris, kürzlichem Myokardinfarkt, schwerer Herzinsuffizienz oder Hypotonie und anderen Erkrankungen, die eine sexuelle Aktivität nicht ratsam erscheinen lassen.

Vorsichtsmassnahmen
Bevor eine Behandlung mit Uprima erwogen wird, muss eine Abklärung der erektilen Dysfunktion und der ihr zugrundeliegenden Ursachen durch Anamnese und eine umfassende körperliche Untersuchung erfolgen.
Vor einer Behandlung der erektilen Dysfunktion muss das mögliche kardiale Risiko, das eine Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität mit sich bringt, individuell anhand der Anamnese und des Gesundheitszustandes des Patienten vom Arzt bewertet werden.
Bei Patienten mit nicht ausreichend kontrollierter Hypertonie, bekannter Hypotonie oder einer orthostatischen Hypotonie in der Anamnese muss Uprima mit Vorsicht angewendet werden. Akuter Blutdruckabfall wurde nach Einnahme von Uprima beobachtet. Ältere Patienten könnten für solche Ereignisse und für unerwünschte Folgen anfälliger sein.
Bei Patienten, die Antihypertensiva oder nitrathaltige Medikamente einnehmen, darf Uprima wegen des Risikos einer Hypotonie nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch unter «Interaktionen»).
Es ist nicht bekannt, ob Uprima bei Patienten mit Rückenmarksverletzungen, multipler Sklerose und bei Patienten mit Prostatektomie oder Operation im Beckenbereich wirksam ist.
Die Wirksamkeit bei Patienten mit Diabetes wurde nicht untersucht.
Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion dürfen bei Patienten mit anatomischer Penisdeformation (wie Penisdeviation, kavernöse Fibrose oder Induratio penis plastica) nur mit Vorsicht angewendet werden. Uprima ist bei diesen Patientengruppen nicht ausreichend untersucht worden.
Uprima kann gelegentlich (Häufigkeit: 0,2% bei den empfohlenen Dosierungen) ein transientes vasovagales Syndrom auslösen, das sich als vorübergehende Ohnmacht/Synkope manifestieren kann. In fast allen Fällen (>90%) gingen der Synkope prodromale Symptome, wie eine leichte bis starke Übelkeit, Erbrechen, Blässe, Schwitzen/Hitzewallungen, Schwindel oder Benommenheit voraus. Wenn die Patienten diese prodromalen Symptome bei sich beobachten, dürfen sie nicht versuchen aufzustehen, sondern müssen liegen bleiben und die Beine hoch lagern bis die Symptome verschwunden sind.
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- und Leberfunktion muss Uprima mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch unter «Dosierung/Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Vigilität/Reaktionsbereitschaft
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da Uprima bei einigen Patienten Schwindel, Benommenheit und gelegentlich Ohnmachtsanfälle bewirken kann, sollte für mindestens 2 Stunden nach Einnahme von Uprima oder bis oben genannte Symptome vollständig abgeklungen sind auf eine Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C.
Uprima ist zur Anwendung bei Frauen nicht indiziert.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Uprima nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Uprima Schädigungen am menschlichen Fötus verursachen oder die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. Es ist auch nicht bekannt, ob Apomorphin in die Muttermilch übertritt.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien
In klinischen Studien haben mehr als 4000 Patienten mindestens eine Dosis Uprima erhalten. Bei Patienten, die 2-3 mg Uprima einnahmen, traten am häufigsten (>1%, <10%) Übelkeit (ca. 7%) und Kopfschmerzen (ca. 7%) sowie Schwindel (ca. 4%) auf.
Weitere Nebenwirkungen, die mit Häufigkeiten von >1%, <10% beobachtet wurden sind Rhinitis, Pharyngitis, Gähnen, Schläfrigkeit, Infektionen, Schmerzen, verstärkter Husten, Hitzewallungen, Geschmacksstörungen, Dyspepsie und Schwitzen. Diese Nebenwirkungen waren im allgemeinen leicht und vorübergehend.
Gelegentlich (>0,1%, <1%) kann Uprima ein vorübergehendes vaso-vagales Syndrom auslösen, das zu einer vorübergehenden Ohnmacht/Synkope führen kann (siehe auch unter «Vorsichtsmassnahmen»).

Nebenwirkungen aus der Post-Marketing-Überwachung oder aus klinischen Studien nach der Markteinführung
Lokale Reaktionen wie Geschwüre im Mund und Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Quincke-Ödem wurden sehr selten berichtet (>0,0001).

Interaktionen

In vitro -Untersuchungen zeigten, dass Apomorphin in den empfohlenen Dosierungen die Metabolisierung anderer Wirkstoffe durch die Cytochrom P450-Isoformen CYP1A2, 3A4, 2C9, 2C19 oder 2D6 nicht hemmt.
Da Apomorphin hauptsächlich durch Sulfatierung und Glukuronidierung metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Apomorphin durch Substanzen, die Cytochrom P450 Isoenzyme hemmen oder induzieren, beeinflusst wird.
Untersucht wurde die Kombination von Uprima mit Nitraten und Antihypertensiva (ACE [Angiotensin Converting Enzyme]-Hemmern, β-Blockern, Kalziumantagonisten und alpha1-Blockern). Signifikante Befunde traten nur in der Gruppe der Patienten auf, die Nitrate einnahmen. Ein Teil dieser Patienten (4/40) wies vasovagale Symptome und einen signifikanten Abfall des Blutdrucks im Stehen auf, wenn Uprima in einer höheren (5 mg) als der empfohlenen Dosis eingenommen wurde. Es wird daher empfohlen, bei Patienten die Nitrate einnehmen, Uprima nur mit Vorsicht einzusetzen.
Interaktionsstudien und/oder klinische Erfahrung mit Ondansetronhydrochlorid, Prochlorperazinmaleat und Domperidon zeigen, dass diese Medikamente unbedenklich zusammen mit Uprima gegeben werden können. Es wurden keine Studien mit Uprima in Kombination mit anderen Antiemetika durchgeführt, andere Kombinationen werden deshalb nicht empfohlen.
Wegen der Möglichkeit pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte Uprima nicht in Kombination mit zentralwirkenden Dopaminagonisten oder -antagonisten gegeben werden.
Es wurden keine Interaktionsstudien mit weiteren Mitteln zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, mit Antidepressiva, mit Antikonvulsiva oder anderen ZNS-wirksamen Medikamenten durchgeführt, wobei die klinische Erfahrung keine Anzeichen von Wechselwirkungen aufzeigt.
Interaktionsstudien mit Probanden, denen Alkohol und Uprima gegeben worden war, zeigten, dass gleichzeitiger Konsum von Alkohol zu einem Anstieg der Häufigkeit und des Ausmasses der Hypotonie führen kann. Zusätzlich kann Alkoholkonsum die sexuelle Leistungsfähigkeit vermindern.

Überdosierung

Uprima kann in hohen Dosen zu Erbrechen führen.
Falls die Sublingualtabletten verschluckt werden, wird die Bioverfügbarkeit von Apomorphin durch den First-pass-Effekt verringert. Da es kein spezifisches Gegenmittel für Uprima gibt, sollte die Behandlung unterstützend und symptomatisch erfolgen. Es ist ratsam, Vitalparameter wie Blutdruck und Herzfrequenz zu überwachen. Es sollten Massnahmen zur Vermeidung einer möglichen orthostatischen Hypotonie ergriffen werden. Domperidonmaleat, ein peripher wirkender Dopamin-Antagonist, kann zur Behandlung von Erbrechen in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Bis jetzt keine bekannt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Es ist nicht bekannt, dass Uprima diagnostische Verfahren beeinflusst.

Haltbarkeit
Uprima darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verf./éch.» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
Uprima sollte in der Originalpackung aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

55544.

Stand der Information

Februar 2003.
UPR100FD/RL88