ZusammensetzungWirkstoffe
Azathioprinum.
Hilfsstoffe
Kern
**Lactosum monohydricum, maydis amylum, povidonum K 25, silica colloidalis, magnesii stearas.
Überzug
Hydroxypropylmethylcellulosum, cellulosum microcristallinum, macrogoli stearas 400, talcum, titanii dioxidum.
**Lactosum monohydricum:
1 Filmtablette 25 mg enthält 45,0 mg Lactose-Monohydrat.
1 Filmtablette 50 mg enthält 90,0 mg Lactose-Monohydrat.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenIn Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Substanzen und Behandlungen zur Verhütung der Abstossungsreaktion bei Transplantat-Empfängern.
Azarek kann allein oder häufiger in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Behandlungen bei folgenden Krankheiten angewendet werden:
·Schwere primär chronische Polyarthritis
·Lupus erythematodes visceralis
·Dermatomyositis/Polymyositis
·Autoimmune chronisch-aktive Hepatitis
·Pemphigus vulgaris
·Periarteriitis nodosa
·Autoimmune hämolytische Anämie
·Chronisch-refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
Dosierung/AnwendungAzarek Filmtabletten werden am besten nach dem Essen mit Flüssigkeit eingenommen, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
Übliche Dosierung
Bei Transplantationen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):
Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis von bis zu 5 mg/kg täglich als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1−3 mg/kg täglich und sollte der Klinik und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Es gibt Anhaltspunkte, dass Azarek wegen der Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig dosiert, weitergeführt werden soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Karzinogenität»).
Bei anderen Erkrankungen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):
Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1−3 mg/kg täglich (als Einzelgabe oder verteilt auf 2 Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen ersichtlich ist, ist Azarek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere Therapie mit Azarek überdacht werden.
Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei älteren Patienten oder bei Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen:
Die rasche Metabolisierung von Azathioprin lässt keine Beurteilung der Toxizität anhand der Plasmaspiegel zu. Daher gibt es keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten und Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz. Es sollten eine möglichst niedrige Dosierung gewählt und die hämatologischen Werte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit der NUDT15-Variante:
Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum-Toxizität Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Ältere Patienten
Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Kinder und Jugendliche
Siehe «Übliche Dosierungen».
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder einem der Hilfsstoffe von Azarek.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEs bestehen potentielle Gefahren beim Gebrauch von Azarek und daher sollte es nur verwendet werden, wenn eine adäquate Kontrolle des Blutbildes möglich ist.
Das ganze Blutbild, inklusive Thrombozyten, sollte während der ersten 8 Wochen wöchentlich, bei hohen Dosen oder schwerer Nieren- und/oder Leberinsuffizienz häufiger, kontrolliert werden. Später sollte das Blutbild mindestens alle 3 Monate kontrolliert werden.
Die Patienten sollten sich bei einer Infektion, blauen Flecken, Blutungen oder anderen Zeichen einer Knochenmarkssuppression sofort beim behandelnden Arzt melden.
Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Azarek eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln. Diese Nebenwirkung kann ebenfalls bei gleichzeitiger Gabe eines Arzneimittels, das die TPMT hemmt (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), auftreten (siehe «Interaktionen»). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.
Patienten mit der NUDT15-Variante
Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe «Dosierung und Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die Anwendung von Azarek bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ungünstig ist. Angesichts des abnormen Stoffwechsels ist Azarek bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.
Es wurden gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Cholestase gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird angenommen, dass die Imidazolseitenkette verantwortlich ist für die Überempfindlichkeit und das 6-Mercaptopurin-Molekül für die Cholestase. Unverzügliches Absetzen von Azathioprin und unterstützende Massnahmen haben in fast allen Fällen zu einer Erholung geführt. Andere zugrunde liegende pathologische Zustände waren mitverantwortlich für die wenigen Todesfälle. Azarek sollte nach Auftreten eines solchen klinischen Symptoms endgültig abgesetzt werden.
Während einer Therapie mit Azarek durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Überwachung von 6-Methyl-Mercaptopurin (6-MMP) sollte bei Vorliegen von Pruritus mit erhöhten Gesamtgallensäurespiegeln im mütterlichen Serum im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erwogen werden, um die Frühdiagnose zu erlauben und die Auswirkungen auf den Fetus zu minimieren. Wenn Cholestase während der Schwangerschaft auftritt, muss jeder Fall unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des Präparats individuell beurteilt werden (Absetzen/Dosissenkung möglich).
Bei Patientinnen, die Azathioprin erhalten, wurde über ein Absterben des Fetus in Verbindung mit Cholestase in der Schwangerschaft berichtet.
Pellagra
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Die Verabreichung von Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) kann mit dem Niacinpfad interferieren, was potenziell zu Nikotinsäuremangel/Pellagra führen kann. Einige Fälle wurden unter der Anwendung von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patientinnen mit CED (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa). Die Diagnose von Pellagra sollte bei einer Patientin mit lokalem pigmentierten Ausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis (Diarrhö), und ausgedehnten neurologischen Defiziten, darunter kognitive Verschlechterung (Demenz), erwogen werden. Eine Dosissenkung oder das Absetzen der Azathioprintherapie ist möglicherweise nicht erforderlich, wenn eine adäquate Behandlung mit Niacin-/Nicotinamidsupplementation eingeleitet wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung ist jedoch für jeden Fall individuell vorzunehmen.
Varicella zoster-Virusinfektion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»):
Infektionen mit einem Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei einer Verabreichung von Immunsuppressiva einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Vor Aufnahme einer Behandlung mit Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob die Vorgeschichte des Patienten eine VZV-Infektion enthält. Dies kann mit serologischen Tests überprüft werden. Patienten ohne früheren Kontakt mit diesem Virus sollten Kontakte mit Personen, die an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt sind, meiden. Besondere Vorsicht ist geboten, falls der Patient bereits früher dem VZV exponiert war. Damit er nicht an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt, kann eine passive Immunisierung mit Varicella-zoster-Immunglobulin (VZIG) in Erwägung gezogen werden. Falls der Patient an einer VZV-Infektion leidet, sollten geeignete Massnahmen eingeleitet werden, unter anderem eine antivirale Therapie mit unterstützender Pflegebehandlung.
Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham virus) wurde bei Patienten gemeldet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die Immunosuppression-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Fertilität
Die Behebung der chronisch progressiven Niereninsuffizienz durch die Transplantation und die Verwendung von Azarek werden begleitet durch eine gesteigerte Fertilität beim männlichen und beim weiblichen Transplantat-Empfänger und es besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Mutagenität
Bei weiblichen und männlichen Transplantat-Empfängern sowie deren Kindern wurden unabhängig von Azarek chromosomale Veränderungen gefunden, die jedoch wieder verschwanden.
Karzinogenität siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»:
Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden.
Das Risiko lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer bösartiger Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi Sarkome) und In-situ Karzinome der Cervix uteri, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.
Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Ebstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
Das bei immunsupprimierten Patienten mit Rheumatoider Arthritis festgestellte erhöhte Risiko für die Entstehung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Vergleich zur Gesamtbevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Krankheit selbst zurückzuführen zu sein.
Makrophagenaktivierungssyndrom
Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (Azarek ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF- Arzneimitteln angewendet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenAllopurinol: Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol gehemmt, was zu einer verminderten Umwandlung des biologisch aktiven 6-Mercaptopurin in die inaktive 6-Thioharnsäure führt. Wenn Allopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben wird, sollte die 6-Mercaptopurin- und Azathioprin-Dosierung auf einen Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden.
Neuromuskuläre Blocker: Azarek kann eine neuromuskuläre Blockade, bedingt durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin, potenzieren und eine Blockade, bedingt durch nicht depolarisierende Substanzen wie Curare-Derivate, reduzieren.
Zytostatika: Azarek sollte bei Patienten, die ein anderes knochenmarksupprimierendes Arzneimittel erhalten oder kürzlich erhalten haben, mit Vorsicht verwendet werden.
Aminosalizylate: Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Azarek verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Verschiedenes: Interaktionen zwischen Azarek und Cimetidin, Penicillamin und Furosemid sollen angeblich vorkommen, aber Art und klinische Bedeutung sind nicht untersucht.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft:
Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»).
Beim Menschen wurden ganz wenige Fälle von Missbildungen bei Kindern beobachtet.
Es liegen Berichte über das Auftreten von Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht von Kindern vor, deren Mütter Azathioprin erhalten hatten, insbesondere bei Kombinationen mit Kortikosteroiden. Weiterhin wurde über Spontanaborte bei mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden.
Eine Azarek-Therapie sollte nicht bei einer geplanten oder bekannten Schwangerschaft eingeleitet werden.
Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Einnahme von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Massnahmen treffen.
Ob Azarek während einer Schwangerschaft weiter gegeben werden soll oder nicht, oder ob die Schwangerschaft abgebrochen werden soll, hängt von der zu behandelnden Krankheit ab, wobei der Nutzen für die Mutter gegenüber dem möglichen Risiko für das Kind abgewogen werden muss.
Eine neonatale Leukopenie und/oder Thrombozytopenie, die klinisch nicht in Erscheinung treten muss, kann durch eine Dosisreduktion verhindert werden, wenn in der 32. Schwangerschaftswoche die Leukozytenzahlen 8600/mm³ oder darunter sind.
In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Diagnose und das Absetzen von Azathioprin können die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit:
6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während der Therapie mit Azathioprin soll nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAufgrund von unerwünschten Wirkungen von Azarek wie Schwindel und Übelkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte WirkungenUnerwünschte Wirkungen können in ihrer Inzidenz je nach der vorliegenden Indikationsstellung schwanken. Zur Klassifikation der Häufigkeit wurde die folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei Transplantationspatienten, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten (62,3%).
Gelegentlich: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei anderen Patientengruppen.
Patienten unter Azarek, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV, Hepatitis-B und anderen Infektionserregern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva angewendet wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Neoplasmen
Selten: Neoplasmen einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen, (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi und andere), und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Bluts und Lymphsystems
Sehr häufig: Knochenmarksdepression, Leukopenie (15%).
Häufig: Thrombozytopenie.
Gelegentlich: Anämie.
Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, erythroide Hypoplasie.
Die Knochenmarkdepression ist dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel. Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie, treten vor allem bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sowie Patienten auf, bei denen die Dosis von Azarek nicht reduziert wird, wenn sie gleichzeitig Allopurinol erhalten.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Sehr selten: Makrophagenaktivierungssyndrom.
Es wurden verschiedene Symptome beschrieben, bei denen es sich offenbar um Überempfindlichkeiten ohne vorherige Sensibilisierung handelt wie: allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Rigor, Muskelschmerzen, Arthralgien, Hautausschläge, Erythema nodosum, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase, cholestatischer Ikterus (siehe «Hepatobiliäre Störungen»), Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und Hypotonie. Ein Zusammenhang mit Azarek wurde in vielen Fällen durch eine Re-Exposition bestätigt.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Pellagra mit lokalisiertem pigmentiertem Ausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis (Durchfall) und weit verbreitete neurologische Defizite, einschliesslich kognitivem Verfall (Demenz).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: reversible interstitielle Pneumonitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Gelegentlich: Pankreatitis.
Sehr selten: Kolitis; Divertikulitis und Darmperforation, schwerer Durchfall bei entsprechender Anfälligkeit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion, welche in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel sind und mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe «Störungen des Immunsystems») assoziiert sein können.
Selten: Lebensbedrohliche Leberschädigungen im Zusammenhang mit der chronischen Verabreichung von Azathioprin, vor allem bei Transplantatempfängern. Histologisch fanden sich eine Erweiterung der Lebersinusoide, Peliosis hepatis, venöse Verschlusskrankheit und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder anhaltenden Besserung der Leberhistologie und -symptome.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Haarausfall (50%) bei Nierentransplantat-Empfängern, im Allgemeinen trotz Fortführen der Therapie reversibel.
Bei anderen Indikationen scheint dies kein Problem zu sein.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungUnerklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachen, blaue Flecken und Blutungen sind die hauptsächlichsten Zeichen einer Überdosierung mit Azarek, bedingt durch eine Knochenmarksuppression, die nach 9−14 Tagen am stärksten ausgeprägt ist. Diese Zeichen treten häufiger nach einer chronischen Überdosierung als nach einer einmaligen Überdosis auf. Die Einnahme von 0,5−7,5 g als einmalige Überdosis mit unkompliziertem Verlauf wurde gelegentlich erwähnt.
Die Behandlung der Überdosierung ist symptomatisch. Azathioprin ist dialysierbar, aber da Azathioprin rasch metabolisiert wird, dürfte eine Dialyse nur von geringem Wert sein. Ein spezielles Antidot steht nicht zur Verfügung.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L04AX01
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin und besitzt eine immunsuppressive Wirkung. Der Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung ist nicht geklärt. Mögliche Erklärungen sind eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese als Antimetabolit in Form des gebildeten 6-Mercaptopurins bzw. eine Blockade von SH-Gruppen durch das gebildete Methylnitroimidazol.
Azathioprin fördert in Kombination mit anderen Immunsuppressiva das Überleben von Organ-Transplantaten und ermöglicht die Behandlung von Krankheiten, bei denen sich eine Immunsuppression als therapeutisch wertvoll erwiesen hat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azarek mit Kortikosteroiden hat Azarek eine steroidsparende Wirkung.
Klinische Wirksamkeit
Keine Daten verfügbar.
PharmakokinetikAbsorption
Azathioprin wird rasch und fast vollständig (ca. 88%) aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Innerhalb weniger Minuten erscheint die Substanz im Plasma und erreicht ein Maximum nach 2 h (S35-Azathioprin). Die Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-Mercaptopurin korrelieren nicht mit der therapeutischen Wirksamkeit oder der Toxizität von Azarek.
Der Einfluss der Nahrung auf die Absorption von Azathioprin wurde nicht untersucht.
Distribution
Die Gewebeverteilung wurde beim Menschen nie ausführlich getestet. Studien bei Mäusen mit S35-markiertem Azathioprin zeigten jedoch eine weitgehend gleichmässige Verteilung in allen Geweben. Azathioprin und seine Metaboliten passieren die Bluthirnschranke kaum. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden, 6-Mercaptopurin wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 30%.
Metabolismus
Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert und rasch in 6-Mercaptopurin und Methylnitroimidazol aufgespalten. 6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird intrazellulär in Purinnukleotid-Thioanaloge umgewandelt, so in das aktive Hauptnukleotid, die 6-Thioinosinsäure, welches intrazellulär bleibt. Die Konversionsrate schwankt von Person zu Person. 6-Mercaptopurin wird hauptsächlich zum inaktiven oxidierten Metaboliten 6-Thioharnsäure metabolisiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol blockiert wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-Polymorphismus; 0,3% der weissen Bevölkerung sind defizient.
Elimination
Ca. 12% der oralen Dosis von Azathioprin werden unverändert im Stuhl und 20−50%, je nach Markierung, innerhalb von 24 h hauptsächlich in Form von Metaboliten (6-Thioharnsäure) im Urin ausgeschieden. Nur geringe Mengen werden als unverändertes Azathioprin und als 6-Mercaptopurin im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit für S35-markiertes Azathioprin beträgt 4,5 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert. Der Umwandlungsschritt von 6-Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure durch die Xanthinoxidase ist nicht abhängig von einer intakten Leber- und/oder Nierenfunktion.
Ältere Patienten
Es liegen nur wenige Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.
Kinder und Jugendliche
Spezielle Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Populationen liegen nicht vor.
Präklinische DatenMutagenität
In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.
Kanzerogenität
In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2-Fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepitheltumore (Ratte) auf.
Reproduktionstoxizität
In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5−15 mg/kg/Tag zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1−2 mg/kg KG/Tag zum Absterben der Embryonen.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Hinweise für die Handhabung
Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung von Azarek Vorsicht geboten.
Zulassungsnummer55578 (Swissmedic)
PackungenAzarek 25 Filmtabletten: 50 [B]
Azarek 50 Filmtabletten: 50 und 100 (Zierrille) [B]
ZulassungsinhaberinSandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
Stand der InformationFebruar 2023
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