Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AX04
Wirkungsmechanismus
Caspofungindiacetat ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung (Echinocandin), synthetisiert aus einem Fermentationsprodukt aus Glarea lozoyensis. Caspofungindiacetat hemmt die Synthese von Beta-(1,3)-D-Glukan, einem Hauptbestandteil der Zellwand vieler Fadenpilze und Hefen, das in Säugetierzellen nicht vorhanden ist.
Mikrobiologie
Pharmakologische Studien zeigen eine In-vitro-Aktivität von Caspofungin gegen Aspergillus-Spezies (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. candidus) sowie gegenüber Candida-Spezies (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. rugosa, C. tropicalis).
Die Empfindlichkeitsprüfung wurde entsprechend einer Modifikation der beiden Methoden M38-A2 (für Aspergillus-Spezies) und M27-A3 (für Candida-Spezies) des Clinical and Laboratory Standards Institutes (CLSI, ehemals National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) durchgeführt.
Standardisierte Techniken zur Empfindlichkeitsprüfung für Hefen wurden von EUCAST etabliert.
Etablierte Breakpoints für Caspofungin gegenüber Candida-Spezies nach der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode sind nicht vorhanden.
Während der Therapie wurden bei einigen Patienten Candida-Isolate mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Caspofungin identifiziert. Der bisher gefundene Resistenzmechanismus betraf Mutationen am FKS1/2 Gen. Infektionen durch Candida-Stämme mit dieser Mutation waren mit ungenügenden klinischen Ergebnissen korreliert.
Es wurde bisher keine Interpretation der Breakpoints für Aspergillus-Spezies oder andere filamentöse Pilze etabliert, bei welchen die CLSI oder EUCAST Methode angewandt wird.
In vitro wurde für Aspergillus spp. eine Resistenzentwicklung gegen Caspofungin identifiziert. Im Rahmen klinischer Erfahrung bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurden Resistenzen gegenüber Caspofungin beobachtet. Der Resistenzmechanismus ist noch nicht ermittelt.
Die Inzidenz der Resistenzentwicklung bei verschiedenen klinischen Isolaten von Candida und Aspergillus spp. ist selten.
Klinische Studien
Die Studienresultate bei Erwachsenen werden nach Indikation aufgelistet. Anschliessend folgen die Resultate der Kinder- resp. Jugendlichenstudien.
Empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie:
In einer klinischen Studie wurden insgesamt 1111 Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie eingeschlossen und entweder mit 50 mg Cancidas pro Tag im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg oder mit liposomalem Amphotericin 3,0 mg/kg/Tag behandelt. Die eingeschlossenen Patienten hatten eine Chemotherapie aufgrund maligner Tumoren erhalten oder sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen und wiesen eine Neutropenie (<500 Zellen/mm3 seit 96 Stunden) und Fieber (>38,0 °C) auf, das nicht auf eine antibakterielle Therapie ansprach. Patienten mit gleichzeitiger Ciclosporin Therapie waren von diesen Studien ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die Patienten mussten bis zum Rückgang der Neutropenie behandelt werden, maximal 28 Tage. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion konnten jedoch länger behandelt werden. Wenn das Arzneimittel gut vertragen wurde, das Fieber eines Patienten jedoch bestehen blieb und sich der klinische Zustand nach 5 Tagen Therapie verschlechterte, konnte die Dosis auf 70 mg Cancidas pro Tag (13,3% der behandelten Patienten) oder 5,0 mg/kg/Tag liposomales Amphotericin (14,3% der behandelten Patienten) erhöht werden.
Eine Klassifikation als Responder erforderte, dass alle folgenden 5 Kriterien kumulativ erfüllt waren: (1) die erfolgreiche Behandlung jeglicher bei Einschluss in die Studie vorliegender, aber erst nachträglich nachgewiesener Pilzinfektion (Baseline-Infektion), (2) kein Ausbruch von Pilzinfektionen während der Verabreichung der Studienmedikation oder innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung, (3) ein Überleben 7 Tage nach Abschluss der Studientherapie, (4) kein Abbruch der Studienmedikation infolge arzneimittelinduzierter Toxizität oder fehlender Wirksamkeit, (5) das Abklingen des Fiebers während der Dauer der Neutropenie. 1095 Patienten wurden in die primäre «Modified Intention-To-Treat (MITT)» Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen: Cancidas (33,9%) war ebenso wirksam wie liposomales Amphotericin (33,7%) [0,2% Differenz (95,2% Konfidenzintervall [CI] -5,6; 6,0)], und schnitt signifikant besser ab als liposomales Amphotericin bezüglich der Anzahl der Patienten mit erfolgreich behandelter Baseline-Infektion (Cancidas 51,9% [14/27], liposomales Amphotericin 25,9% [7/27]) und bezüglich des Anteils an Patienten, bei welchen die Studientherapie nicht wegen Toxizität oder fehlender Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen wurde (Cancidas 89,7% [499/556], liposomales Amphotericin 85,5% [461/539]). Die Ansprechraten auf Caspofungin und liposomales Amphotericin bei durch Aspergillus-Spezies verursachten Baseline-Infektionen betrugen 41,7% (5/12) bzw. 8,3% (1/12), bei den durch Candida-Spezies verursachten 66,7% (8/12) bzw. 41,7% (5/12).
Invasive Candidiasis
239 Patienten wurden in einer pivotalen Studie zum Vergleich von Amphotericin B und Caspofungin bei der Behandlung der invasiven Candidiasis eingeschlossen. 24 Patienten (11%) wiesen eine Neutropenie auf. Am häufigsten wurden Candidämie (83%, N=186) und Candida Peritonitis (8%; N=19) diagnostiziert, Patienten mit Candida Endocarditis, Osteomyelitis oder Meningitis waren von der Studie ausgeschlossen, Endophthalmitis mit positivem Kulturnachweis kam bei 1 Patienten bei Studienbeginn vor. Die Patienten erhielten nach einer 70-mg-Initialdosis 50-mg-Tagesdosen Caspofungin, während Amphotericin B in Dosierungen von 0,6-0,7 mg/kg/Tag bei nicht neutropenischen Patienten bzw. von 0,7-1,0 mg/kg/Tag bei neutropenischen Patienten verabreicht wurde. Ein Therapieerfolg erforderte sowohl ein Verschwinden der klinischen Symptome der Candida-Infektion als auch die Eradikation von Candida in den mikrobiologischen Proben. In die primäre Wirksamkeitsanalyse für das Ansprechen nach Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation wurden 224 Patienten eingeschlossen. Die Ansprechraten in der Behandlung der invasiven Candidiasis waren für Caspofungin (73% [80/109]) und Amphotericin B (62% [71/115]) vergleichbar. 185 Patienten, die mindestens 5 Tage lang die intravenöse Therapie mit der Studienmedikation erhielten, wurden für eine vordefinierte Wirksamkeitsanalyse zur Unterstützung der primären Analyse herangezogen. In dieser Analyse war Caspofungin (Ansprechrate von 81% [71/88]) am Ende der intravenösen Therapie Amphotericin B (65% [63/97]) statistisch überlegen. Bei den Patienten mit Candidämie betrugen die Ansprechraten in der primären Wirksamkeitsanalyse bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation 72% (66/92) in der Caspofungin-Gruppe und 63% (59/94) in der Amphotericin-B-Gruppe. In der vordefinierten Wirksamkeitsanalyse zur Unterstützung der primären Analyse betrugen die Ansprechraten 80% (57/71) in der Caspofungin- Gruppe und 65% (51/79) in der Amphotericin-B-Gruppe. In beiden Analysen war Caspofungin in der Behandlung der Candidämie am Ende der intravenösen Therapie mit Amphotericin B vergleichbar.
In einer zweiten, randomisierten, doppelblinden Phase III Studie erhielten 204 Patienten mit nachgewiesener invasiver Candidiasis täglich entweder 50 mg (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) oder 150 mg Cancidas pro Tag. Nicht aufgenommen wurden Patienten mit vermuteter Candida Endokarditis, Meningitis oder Osteomyelitis sowie Patienten, welche gegenüber anderen Substanzen zur Behandlung von Pilzinfektionen refraktär waren. Die diagnostischen Kriterien, Wirksamkeitsendpunkte und Auswertungszeitpunkte in dieser Studie waren jenen der vorhergehend beschriebenen Studie vergleichbar. Es handelte sich primär um eine Sicherheitsstudie, die Wirksamkeit wurde nur als sekundärer Endpunkt untersucht. Die Ansprechrate am Ende der Behandlung mit Cancidas wies zwischen den beiden Behandlungsgruppen keinen signifikanten Unterschied auf:
72% (73/102) für die Cancidas 50-mg und 78% (74/95) für die Cancidas 150mg Behandlungsgruppe (Differenz 6,3% [95% CI -5,9; 18,4]). Sicherheit und Verträglichkeit waren zwischen den beiden Dosierungen vergleichbar. Die Mortalität betrug im Hochdosis-Arm 33,0% und im Standarddosis-Arm 28,8%; diese Differenz war statistisch nicht signifikant.
Ösophageale Candidiasis
Es wurden drei Vergleichsstudien mit insgesamt 393 Patienten zur Untersuchung der Wirksamkeit von Caspofungin bei der Behandlung der ösophagealen Candidiasis durchgeführt. Bei allen in den Studien eingeschlossenen Patienten war eine ösophageale Candidiasis mikrobiologisch nachgewiesen, welche mit entsprechenden klinischen Symptomen einherging. Die meisten Patienten litten an AIDS im fortgeschrittenen Stadium (CD4-Zellzahl unter 50/mm3). In allen Studien erforderte ein positives Ansprechen die vollständige Symptomfreiheit und signifikante endoskopische Verbesserung innerhalb von 5 bis 7 Tagen nach Therapieende. Im Rahmen einer randomisierten doppelblinden Studie wurden Patienten mit ösophagealer Candidiasis 7 bis 21 Tage lang mit 50 mg Caspofungin pro Tag oder mit 200 mg Fluconazol i.v. pro Tag behandelt. Der Anteil der Patienten mit einem Therapieerfolg war statistisch vergleichbar: 81,5% (66/81) unter Caspofungin vs. 85,1% (80/94) unter Fluconazol Therapiedifferenz -3,6% (95% Cl -14,7; 7,5). Der Anteil der Patienten mit einer Besserung der Symptome (Cancidas 90% vs. Fluconazol 89%) oder einer Besserung der endoskopischen Befunde (Cancidas 85% vs. Fluconazol 90%) waren ebenfalls statistisch vergleichbar.
In zwei zusätzlichen Phase-II-Doppelblind-Studien zur Dosisfindung wurden 3 verschiedene Dosierungen von Caspofungin (35 mg, 50 mg, 70 mg pro Tag) und Amphotericin B (0,5 mg/kg pro Tag) untersucht. In der ersten Studie betrug die Ansprechrate von Caspofungin (50 mg pro Tag) 74% (34/46), die von Amphotericin B 63% (34/54). In der zweiten Studie betrug die Ansprechrate von 50 mg Caspofungin pro Tag 90% (18/20), die von Amphotericin B 61% (14/23). Höhere Dosierungen als 50 mg Cancidas ergaben keinen zusätzlichen Nutzen für die Behandlung der ösophagealen Candidiasis.
Für die Wirksamkeit von Cancidas bei ösophagealen Candida-Infektionen, die gegen Fluconazol refraktär sind, ist die Datenlage limitiert. Cancidas wurde bei 7 von 10 C. albicans-Infektionen, die nach 7 Tagen nicht auf mindestens 200 mg Fluconazol angesprochen hatten, mit einem Therapieerfolg in Verbindung gebracht.
Oropharyngeale Candidiasis (OPC)
Randomisierte, kontrollierte Studien zum Nachweis der Wirksamkeit bei OPC liegen nicht vor. Hinweise auf die Wirksamkeit ergeben sich aus den Daten von 2 Patientengruppen. Die erste Gruppe hatte nur OPC (N=52), die zweite Gruppe hatte sowohl OPC als auch ösophageale Candidiasis (N=122). In beiden Gruppen wurde ein Therapieerfolg definiert als eine vollständige Rückbildung aller Symptome der oropharyngealen Erkrankung und aller sichtbaren Läsionen.
Patienten, welche ausschliesslich eine OPC hatten, wurden 7 bis 10 Tage lang entweder mit Cancidas (N=40) oder Amphotericin B (N=12) behandelt. 14 der 40 Patienten, die Cancidas erhielten, wurden mit der empfohlenen Dosis von 50 mg täglich behandelt. Die Erfolgsrate am Tag 3 bis 4 nach der Behandlung war 93% (13/14) für Cancidas (50 mg/Tag) und 67% (8/12) für Amphotericin B (0,5 mg/kg/Tag). Höhere Dosierungen als 50 mg Cancidas (70 mg täglich) ergaben keinen zusätzlichen klinischen Nutzen für die Behandlung der OPC.
In der Studie, welche die Non-inferiority von Cancidas im Vergleich zu Fluconazol in der Behandlung der ösophagealen Candidiasis untersuchte, wies eine Untergruppe von Patienten (n=122) sowohl einen oropharyngealen als auch einen ösophagealen Candida-Befall auf. Die Responderrate für die oropharyngealen Candidiasis lag 5 - 7 Tage nach Behandlungsende in der Cancidas-Gruppe bei 71,4% (40/56), in der Fluconazol-Gruppe bei 83,3% (55/66). Die Rückfallrate wurde 14 und 28 Tage nach Behandlungsende bei Patienten mit Therapieerfolg ermittelt, und betrug nach 14 Tagen 42,5% (17/40) für Cancidas und 13,2% (7/53) für Fluconazol, nach 28 Tagen 59% (23/39) für Cancidas und 35,3% (18/51) für Fluconazol.
Invasive Aspergillose
Bei 69 Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit invasiver Aspergillose (Lunge, disseminiert, Nasennebenhöhlen oder Zentralnervensystem) wurde in einer offenen, nicht vergleichenden Studie die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cancidas untersucht. Es wurden Patienten eingeschlossen, die entweder auf andere antimykotische Behandlung(en) – Amphotericin B, Lipidformulierungen von Amphotericin B, Itraconazol – nicht ansprachen (Fortschreiten der Krankheit oder keine Verbesserung unter anderen Therapien) oder diese nicht vertrugen (Nephrotoxizität, infusionsbedingte Reaktionen oder andere akute Reaktionen). Die Diagnose der invasiven Aspergillose wurde nach den Kriterien der Mycoses Study Group gestellt. Bei Patienten mit einer Lungenerkrankung musste die invasive Aspergillose entweder durch positiven histopathologischen Gewebebefund oder positive Kultur aus einem mittels invasiver Methode gewonnenen Gewebe gesichert sein, oder bei positivem radiologischem Nachweis durch eine positive Kultur aus einer bronchoalveolären Lavage oder aus Sputum, einem Nachweis des Antigens im ELISA (Galactomannan enzyme-linked immunoabsorbent assay), und/oder einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gestützt sein. Bei Patienten mit extra-pulmonalem Befall musste die invasive Aspergillose histologisch nachgewiesen sein. 84% der Patienten hatten auf vorausgegangene antimykotische Therapien nicht angesprochen, die meisten Patienten litten an hämatologischen Malignomen oder hatten eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten.
Die Patienten erhielten eine Initialdosis von 70 mg Cancidas gefolgt von 50 mg/Tag. Die mittlere Therapiedauer betrug 33,7 Tage mit einer Spanne von 1 bis 162 Tagen.
Ein Therapieerfolg wurde definiert als komplette Rückbildung (vollständiges Ansprechen) oder als klinisch relevante Verbesserung (teilweises Ansprechen) aller subjektiven und objektiven Symptome und der zugehörigen Röntgenbefunde. Eine stabile, nicht fortschreitende Krankheit wurde als Therapieversagen bewertet.
Alle Patienten wurden durch ein unabhängiges Expertengremium ausgewertet, und 63 wurden in der Wirksamkeitsanalyse berücksichtigt.
Die Responderrate lag bei Patienten, welche mindestens eine Dosis Caspofungin erhalten hatten, bei 41% (26/63), bei jenen Patienten, welche länger als 7 Tage mit Caspofungin behandelt wurden, bei 50% (26/52). Bei Patienten, welche auf andere Therapien nicht angesprochen hatten, betrug die Erfolgsrate 36% (19/53), bei solchen, welche andere Therapien nicht vertragen hatten, 70% (7/10).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cancidas wurde in zwei prospektiven Multizenter-Studien an Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren untersucht.
Die erste Studie war eine randomisierte Doppelblind-Studie, bei welcher Cancidas (50 mg/m2 i.v. einmal täglich, mit einer Initialdosis von 70 mg/m2 an Tag 1 [70 mg täglich durften nicht überschritten werden]) mit AmBisome® (3 mg/kg i.v. täglich) als empirische Therapie bei 82 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit persistierendem Fieber und Neutropenie verglichen wurde [in einer 2:1- Randomisierung (56 Patienten erhielten Caspofungin, 26 erhielten AmBisome®)]. Das Studiendesign und die Kriterien für die Wirksamkeit waren ähnlich jenen in der Studie bei erwachsenen Patienten (siehe Klinische Studien, empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie). Die Patienten wurden in Risikokategorien eingeteilt; high-risk Patienten hatten sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen oder hatten einen Rückfall einer akuten Leukämie gehabt. 27% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen waren high-risk Patienten. Die gesamten Erfolgsraten in der MITT-Population, adjustiert für die Risikokategorien, waren wie folgt: 46% (26/56) für Cancidas und 32% (8/25) für AmBisome®. Für Patienten der high-risk Kategorie, war die Ansprechrate 60% (9/15) in der Cancidas-Gruppe und 0% (0/7) in der AmBisome®-Gruppe.
Die zweite Studie war eine prospektive open-label non-comparative Studie, in welcher die Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis und invasiver Aspergillosis (als Salvage-Therapie) untersucht wurde. In der Studie wurden diagnostische Kriterien, basierend auf etablierten EORTC/MSG-Kriterien, für bewiesene oder wahrscheinliche Infektionen angewandt. Diese Kriterien waren ähnlich jenen Kriterien, welche in Erwachsenenstudien für diese Indikationen verwendet wurden. Entsprechend waren die Wirksamkeitsendpunkte und Auswertungszeitpunkte dieser Studie ähnlich jenen, welche in der entsprechenden Erwachsenenstudie angewandt worden waren. Alle Patienten erhielten Cancidas 50 mg/m2 i.v. einmal täglich mit einer Initialdosis von 70 mg/m2 an Tag 1 (wobei 70 mg täglich nicht überschritten werden durften). Von den 49 Patienten, welche Cancidas erhielten, wurden 48 in die MITT-Analyse eingeschlossen. Von diesen 48 Patienten hatten 37 eine invasive Candidiasis, 10 eine invasive Aspergillose und 1 Patient eine ösophageale Candidiasis. Die Ansprechraten am Ende der Caspofungintherapie in den MITT-Analysen waren wie folgt: 81% (30/37) bei invasiver Candidiasis, 50% (5/10) bei invasiver Aspergillose und 100% (1/1) bei ösophagealer Candidiasis.