Interaktionen

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die das Cytochrom P450 Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A metabolisiert werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und dadurch deren therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen verstärken bzw. verlängern. In vitro hemmt Kaletra CYP2D6 in geringerem Ausmass als CYP3A. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Deshalb dürfen Substanzen mit enger therapeutischer Breite, deren Metabolismus überwiegend vom CYP2D6 abhängt (z.B. Flecainid und Propafenon) nicht zusammen mit Kaletra verabreicht werden. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Kaletra CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe auch «Kontraindikationen»).
Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger Arzneimittel, die durch Enzyme des Cytochrom P450 oder durch Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu einer verminderten Plasmakonzentration und zu einer wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig verabreichter Arzneimittel führen.
Arzneimittel, die insbesondere durch ihre erwarteten Wechselwirkungen sowie ihrem Potential für schwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt «Kontraindikationen» aufgeführt.

Antiretrovirale Substanzen 

Nukleosidische-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) 

Stavudin und Lamivudin: In klinischen Studien wurden weder bei Einzel- noch bei Kombinationsgabe von Kaletra mit Stavudin und Lamivudin Veränderungen der Pharmakokinetik von Lopinavir beobachtet.

Didanosin: Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen einzunehmen. Deshalb sollte Didanosin 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Kaletra (welches zu einer Mahlzeit eingenommen wird) erfolgen. Die magensaftresistente Darreichungsform von Didanosin sollte frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Zidovudin und Abacavir: Kaletra induziert die Glukoronidierung und kann daher zu einer Senkung der Zidovudin- und Abacavir-Plasmakonzentration führen. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist noch nicht bekannt.

Nicht-Nukleosidische-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) 

Nevirapin: Bei gleichzeitiger Gabe von Nevirapin und Kaletra zeigten sich bei gesunden Probanden keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Lopinavir. Studienergebnisse an HIV-positiven pädiatrischen Patienten zeigten ein Absinken der Lopinavir-Konzentration bei gleichzeitiger Gabe von Nevirapin. Es wird erwartet, dass dieser Effekt von Nevirapin in HIV-positiven erwachsenen Patienten ähnlich dem bei pädiatrischen Patienten ist und die Lopinavir-Konzentration erniedrigt sein kann. Die klinische Bedeutung dieser pharmakokinetischen Wechselwirkung ist unbekannt. Eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Kombination von Kaletra mit Nevirapin kann nicht gegeben werden. Basierend auf klinischer Erfahrung, sollte eine Dosiserhöhung von Kaletra auf 2× täglich 533/133 mg (4 Kapseln) bei gleichzeitiger Gabe mit Nevirapin in Erwägung gezogen werden. Dies betrifft vor allem Patienten, bei denen eine verringerte Lopinavir-Sensibilität wahrscheinlich ist. Efavirenz: Die gleichzeitige Anwendung mit Efavirenz und 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern bei Patienten, die mit mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, zeigte bei einer Dosiserhöhung (um 33,3%) von 2× täglich 400/100 mg (3 Kapseln) auf 2× täglich 533/133 mg (4 Kapseln) ähnliche Lopinavir-Plasmakonzentrationen verglichen mit bereits vorliegenden Daten von 2× täglich 400/100 mg Kaletra. Eine Dosiserhöhung von 2× täglich 400/100 mg (3 Kapseln) Kaletra auf 2× täglich 533/133 mg (4 Kapseln) sollte bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten, da diese Dosisanpassung für einige Patienten unzureichend sein kann.

Begleitmedikation mit anderen HIV Proteasehemmer (PIs)
Kaletra (400/100 mg zweimal täglich) wurde in Kombination mit reduzierten Dosierungen von Amprenavir, Indinavir; Nelfinavir und Saquinavir in Steady-State kontrollierten Studien mit gesunden Probanden im Vergleich zu der klinischen Dosierung jeweils eines einzelnen Proteasehemmers ohne Gabe von Ritonavir untersucht. Vergleiche von publizierten pharmakokinetischen Daten mit Ritonavir-verstärkten Amprenavir und Saquinavir-Behandlungsregimen werden ebenfalls beschrieben. Ausserdem wird der Effekt der zusätzlichen Gabe von Ritonavir auf die Pharmakokinetik von Lopinavir diskutiert. Zu beachten ist, dass die historischen Vergleiche der Ritonavir-verstärkten Proteasehemmer-Behandlungsregime mit Vorsicht zu interpretieren sind (Details bezüglich Kombinationen siehe unten). Derzeit liegen keine geeigneten
Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Proteasehemmern mit Kaletra im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit vor. Daher ist bei einer Verabreichung von Kaletra in Kombination mit anderen PIs eine enge Überwachung erforderlich.

Amprenavir: Die gleichzeitige Einnahme von Kaletra mit Amprenavir 750 mg zweimal täglich resultierte in einer Erhöhung der AUC von Amprenavir um 70% und der Cmin um das 4,6-fache,
verglichen mit einer alleinigen Gabe von Amprenavir 1200 mg zweimal täglich. Andererseits sank die AUC von Lopinavir um 38%. Eine Dosiserhöhung von Kaletra kann notwendig sein, kann aber auch die Konzentrationen von Amprenavir noch mehr beeinflussen.
In Kombination mit Kaletra waren die Konzentrationen von Amprenavir niedriger (ca. 30%) als bei alleiniger Gabe von geboostetem Amprenavir (600 mg Amprenavir/ 100 mg Ritonavir) zweimal täglich.

Indinavir: Indinavir 600 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra zeigt ähnliche AUC-, höhere Cmin-(3,5fach) und niedrigere Cmax-Werte für Indinavir verglichen mit Indinavir 800 mg dreimal täglich allein. Die Konzentrationen von Lopinavir werden anscheinend nicht beeinflusst, wenn beide Arzneimittel, Kaletra und Indinavir, kombiniert werden, basierend auf einem Vergleich mit historischen Daten zur alleinigen Gabe von Kaletra.

Nelfinavir: Die Verabreichung von Nelfinavir 1000 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra zeigte ähnliche C max - und AUC- und höhere C min- Werte für Nelfinavir verglichen mit Nelfinavir 1250 mg zweimal täglich allein. Zusätzlich wurde die Konzentration des aktiven M8-Metaboliten von Nelfinavir erhöht.
Andererseits wurde die AUC von Lopinavir bei gleichzeitiger Gabe von Nelfinavir mit Kaletra um 27% abgesenkt. Eine Dosiserhöhung von Kaletra kann notwendig sein, kann aber auch die Konzentration von Nelfinavir und seines aktiven Metaboliten noch mehr beeinflussen. Höhere Dosierungen von Kaletra wurden nicht untersucht.

Saquinavir: Saquinavir 800 mg zweimal täglich führt bei gleichzeitiger Gabe von Kaletra zu einer Erhöhung der AUC von Saquinavir um das 9,6-fache, verglichen mit einer Gabe von Saquinavir 1200 mg dreimal täglich.
Saquinavir 800 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Gabe von Kaletra bewirkt eine Erhöhung der AUC von Saquinavir um ungefähr 30%, verglichen mit der Gabe von Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich, und führt zu einem ähnlichen Plasmaspiegel wie bei der Gabe von Saquinavir/ Ritonavir 400/400 mg zweimal täglich.
Bei der Verabreichung von Saquinavir 1200 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra, wurden keine zusätzlichen Erhöhungen der Konzentrationen festgestellt. Des weiteren werden die Konzentrationen von Lopinavir anscheinend nicht beeinflusst, wenn beide Arzneimittel, Kaletra und Saquinavir, kombiniert werden, basierend auf einem Vergleich mit historischen Daten zur alleinigen Gabe von Kaletra.

Ritonavir: Kaletra mit zusätzlicher Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich bewirkte eine erhöhte AUC und Cmin von 33% und 64% für Lopinavir verglichen mit Kaletra allein.

Tenofovir: Eine Studie zeigte, dass Kaletra die Tenofovir Konzentration erhöht. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Patienten die Kaletra und Tenofovir erhalten, sollten hinsichtlich Tenofovir assoziierten Nebenwirkungen überwacht werden.

Fosamprenavir: Eine Studie zeigte, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Kaletra und Fosamprenavir die Amprenavir und Lopinavir Konzentrationen gesenkt werden. Entsprechende Dosierungen für die Kombination von Fosamprenavir und Kaletra hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht etabliert.

Andere Arzneimittel 

Antiarrhythmika: (Bepridil, systemisches Lidocain und Chinidin): Bei gleichzeitiger Anwendung von Kaletra kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen kommen. Vorsicht ist geboten und, wenn möglich, wird eine Überwachung der therapeutischen Plasmakonzentrationen empfohlen. Digoxin: Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (300 mg alle 12 Stunden) und einmalig 0,5 mg i.v. Digoxin (p-Glykoprotein Substrat) zu signifikant erhöhtem Digoxin-Spiegel (AUC +86%, Verteilungsvolumen +77%, Plasmahalbwertszeit +156%) führten. Ritonavir und Digoxin sollten nur mit Vorsicht und mit entsprechender Überwachung der Serumspiegel gleichzeitig angewendet werden.

Antikoagulantien: Die Warfarinkonzentration kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Kaletra verändert sein. Eine Überwachung der INR (International Normalised Ratio) wird empfohlen.

Antikonvulsiva: (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin): induzieren die CYP3A Biotransformation und können dadurch die Lopinavir-Konzentration senken.

Trazodon: Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Trazodon kann die Konzentration von Trazodon erhöhen: Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope wurden beobachtet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit einem CYP3A4 Inhibitor wie zum Beispiel Ritonavir muss mit Vorsicht erfolgen und eine Dosisreduktion von Trazodon sollte erwogen werden. Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die kurzzeitige Verabreichung von Ritonavir die AUC und die Halbwertszeit einer single dose Trazodon 50 mg etwas mehr als verdoppelte.

Dihydropyridin-Kalziumantagonisten: (z.B. Felodipin, Nifedipin, Nicardipin): können durch Kaletra erhöhte Serumkonzentrationen aufweisen.

Disulfiram, Metronidazol: Kaletra Sirup enthält Alkohol, der bei gleichzeitiger Gabe von Disulfiram oder anderen Arzneimitteln Disulfiram-ähnliche Reaktionen bewirken kann.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Es wird erwartet, dass bei Kombination von Kaletra mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Lovastatin und Simvastatin, die überwiegend über CYP3A metabolisiert werden, diese eine deutlich erhöhte Plasmakonzentration haben. Da erhöhte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer-Konzentrationen Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, verursachen können, wird deren Kombination mit Kaletra nicht empfohlen. Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Ausmass von CYP3A abhängig. Bei Kombination von Kaletra mit Atorvastatin wurde durchschnittlich ein 4,7- bzw. 5,9 facher Anstieg der Atorvastatin Cmax bzw. AUC beobachtet. Bei Kombination mit Kaletra sollte die niedrigst mögliche Dosis von Atorvastatin eingenommen werden. Eine Interaktionsstudie von Kaletra mit Pravastatin zeigt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab, so dass keine Wechselwirkungen mit Kaletra zu erwarten sind. Ist die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern angezeigt, so werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

Dexamethason: kann die CYP3A Biotransformation fördern und die Lopinavir-Konzentration senken. Sildenafil: Eine gleichzeitige Einmalgabe von 100 mg Sildenafil zu 2× täglich 500 mg Ritonavir im Steady-State führte zu einem 1000% Anstieg der Sildenafil Plasma-AUC. Basierend auf diesen Erfahrungen, wird die Kombination von Sildenafil und Kaletra nicht empfohlen. Die Anfangsdosis von Sildenafil sollte keinesfalls 25 mg innerhalb von 48 Stunden überschreiten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tadalafil: Tadalafil sollte mit Vorsicht und mit reduzierter Dosis von nicht mehr als 10 mg alle 72 Stunden angewendet werden. Hinsichtlich unerwünschter Wirkungen sollte eine erhöhte Überwachung erfolgen. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil von 124%.

Vardenafil: Ritonavir verursacht einen 49fachen Anstieg der AUC von Vardenafil. Die Cmax von Vardenafil wird durch Ritonavir auf das 13fache erhöht. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir/Lopinavir und Vardenafil kontraindiziert.

Voriconazol: In einer Studie wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Ritonavir alle 12 Stunden die Steady State AUC von Voriconazol um 82% verringerte. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente wird nicht empfohlen.

Ciclosporin, Sirolimus (Rapamycin) und Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Einnahme von Kaletra können die Blutspiegel erhöht sein. Es ist empfehlenswert die therapeutischen Konzentrationen häufiger und solange zu überwachen, bis sich die Blutspiegel dieser Produkte stabilisiert haben. Ketoconazol und Itraconazol: können in Kombination mit Kaletra erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen. Hohe Dosen von Ketoconazol und Itraconazol (>200 mg/Tag) werden daher nicht empfohlen.

Clarithromycin: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Kaletra ist ein moderater Anstieg der Clarithromycin AUC zu erwarten. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte eine Dosisanpassung von Clarithromycin erwogen werden (siehe auch «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).

Methadon: Es konnte gezeigt werden, dass Kaletra die Methadon-Plasmakonzentration senkt. Eine Überwachung der Plasmakonzentration von Methadon wird deshalb empfohlen.

Orale oder transdermale Kontrazeptiva: Da die Ethinylöstradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra alternative oder zusätzliche kontrazeptive
Massnahmen beim Einsatz von östrogenhaltigen oralen oder transdermalen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.

Rifabutin: Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin und Kaletra über 10 Tage, wurden Cmax und AUC von Rifabutin (Muttersubstanz und der aktive 25-O-Desacetyl-Metabolit) 3,5- bzw. 5,7fach erhöht. Aufgrund dieser Erfahrungen wird eine Reduzierung der Rifabutindosis um 75% (d.h. jeden 2. Tag oder 3× pro Woche 150 mg) bei Kombinationsgabe mit Kaletra empfohlen. Weitere
Dosisreduzierungen können erforderlich sein.

Rifampicin: Rifampicin sollte nicht in Kombination mit Kaletra angewendet werden, weil dann ein starker Abfall der Lopinavir-Konzentration zu erwarten ist (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Johanniskraut: Serumspiegel von Lopinavir und Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut ( Hypericum perforatum ) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Lopinavir und Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Lopinavir- und Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Kaletra kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe «Kontraindikationen»). Anhand der bekannten metabolischen Profile sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Kaletra und Fluvastatin, Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Azithromycin und Fluconazol zu erwarten.

Fluticason und Budesonid: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluticason oder Budesonid und Ritonavir kann die Konzentration von Fluticason oder Budesonid erhöht sein. Die Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen und Alternativen zu Fluticason oder Budesonid sollten in Betracht gezogen werden, besonders bei Langzeitgebrauch (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).