Pharmakokinetik

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe von 2× täglich 400/100 mg Kaletra im Steady-State durchschnittlich zu 15-20fach höheren Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7% jener Spiegel einer 2× täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir. In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10fach niedriger als von Ritonavir. Die antivirale Wirkung von Kaletra ist daher auf Lopinavir zurückzuführen.

Absorption
Mehrfachgaben von 2× täglich 400/100 mg Kaletra über 3 bzw. 4 Wochen ohne
Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir Spitzenkonzentration im Plasma von 9,6 ± 4,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Die durchschnittliche Minimalkonzentration im Steady-State vor Einnahme der Morgendosis betrug 5,5 ± 4,0 µg/ml. Die Lopinavir AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt bei 82,8 ± 44,5 µg × h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption: Es wurde gezeigt, dass Kaletra Weichgelatinekapseln und Sirup bei gleichzeitiger Einnahme einer (mittelfetten) Mahlzeit bioäquivalent sind. Bei Einnahme einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Weichgelatinekapseln zusammen mit einer mittelfetten Mahlzeit (500-682 kcal, 22,7-25,1% Fett) wird im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand eine durchschnittliche Erhöhung der Lopinavir AUC um 48% und der Cmax um 23% beobachtet. Bei Kaletra Sirup zeigten sich Erhöhungen der AUC um 80% und Cmax um 54%. Bei Einnahme von Kaletra zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit (872 kcal, 55,8% Fett) erhöhte sich bei den Weichgelatinekapseln die Lopinavir AUC um 96% und Cmax um 43% bzw. beim Sirup um 130% und 56%. Zur Steigerung der Bioverfügbarkeit und Minimierung von Wirkstoffschwankungen sollte Kaletra zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution
Im Steady-State ist Lopinavir zu ca. 98-99% an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an das saure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach 2× täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady-State im gesamten Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patienten vergleichbar.

Metabolismus 

In vitro Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Masse durch das hepatische Cytochrom P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A metabolisiert. Ritonavir, ein starker Hemmer des CYP3A, hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und führt dadurch zu einem
Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14 C markiertem Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89% der Plasmaradioaktivität auf die Muttersubstanz zurückzuführen ist. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lopinavir entstandene Metaboliten beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zu einer Verstärkung der eigenen Metabolisierung, und wahrscheinlich auch der von Lopinavir, führt. Bei Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10-14 Tagen.

Elimination
Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3% und 82,6 ± 2,5% der
eingenommenen 14C-Lopinavir Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavir wurde zu 2,2% bzw. 19,8% der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach Mehrfachgabe wird weniger als 3% der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem 12stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5-6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance (CL/ F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Kinder
Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei einer Dosis von 2× täglich 300/75 mg/m² und 2× täglich 230/57,5 mg/m² wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von 2× täglich 230/57,5 mg/m² Kaletra ohne Nevirapin (n= 12) betrugen AUC, Cmax und Cmin von Lopinavir im Steady-State durchschnittlich 72,6 ± 31,1 µg × h/ml, 8,2 ± 2,9 bzw. 3,4 ± 2,1 µg/ml und 85,8 ± 36,9 µg × h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml bzw. 3,6 ± 3,5 µg/ml nach Einnahme von 2× täglich 300/75 mg/m² Kaletra in Kombination mit Nevirapin (n=12). Dosen von 2× täglich 230/57,5 mg/m² ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m² mit Nevirapin ergaben Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind zu den bei erwachsenen Patienten, die 2× täglich 400/100 mg erhielten. Kaletra Weichgelatinekapseln sowie Kaletra Sirup sind bei Einnahme zu einer Mahlzeit bioäquivalent.

Geschlecht, Rasse und Alter
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Menschen wurden nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.

Niereninsuffizienz
Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

Leberinsuffizienz
Kaletra wird hauptsächlich über die Leber metabolisert und ausgeschieden. Die Anwendung von Kaletra bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Kaletra behandelt werden.