Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Begleiterkrankungen 

Lebererkrankungen
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronischer Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine ca. 4fach erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.
Lopinavir und Ritonavir werden überwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert, so dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Bei dieser Patientengruppe liegen keine spezifischen Untersuchungsergebnisse vor und es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Nierenerkrankungen
Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden erhöhte Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht erwartet. Durch die hohe Eiweissbindung von Lopinavir und Ritonavir, können diese durch Hämodialyse oder
Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.

Hämophilie
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Erhöhte Lipidwerte
Die Behandlung mit Kaletra führte zu, manchmal auffällig, erhöhten Gesamtcholesterin- sowie Triglyceridspiegeln. Daher sollten Triglycerid- und Cholesterinspiegel vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen während der Therapie mit Kaletra kontrolliert werden. Besondere Vorsicht muss Patienten mit hohen Basiswerten und Lipidstörungen in der Vorgeschichte gelten. Veränderte Lipidwerte sind entsprechend zu behandeln (siehe auch «Interaktionen» zu weiteren Informationen über potentielle Wechselwirkungen mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern).

Pankreatitis
Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschliesslich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege oder Pankreatitis.
Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Hyperglykämie
Ein neues Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie sowie eine Verschlechterung eines bereits bestehenden Diabetes mellitus wurde bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, beobachtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen Fällen trat auch eine Ketoazidose auf. Bei vielen dieser Patienten überlagerten sich verschiedene
Krankheitsbilder. Einige dieser Patienten mussten mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.

Fettumverteilung und Stoffwechselstörungen
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Die Langzeitauswirkungen wie z.B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Das Wissen über den Mechanismus ist unvollständig. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie Lipoatrophie und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) wird vermutet. Ein höheres Lipodystrophie-Risiko wird mit individuellen Faktoren wie fortgeschrittenes Alter und mit Medikamenten-assoziierten Faktoren wie längere Dauer der antiretroviralen Behandlung und damit zusammenhängenden metabolischen Störungen in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Nüchtern-Serumlipide und Blutglukose sollte erwogen werden. Eine Abweichung der Lipidwerte sollte entsprechend den klinischen Befunden behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunrekonstitutionssyndrom
Es wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom bei Patienten berichtet, die mit antiretroviraler Kombinationstherapie einschliesslich Kaletra behandelt wurden. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie, in der das Immunsystem reagiert, können diese Patienten eine inflammatorische Reaktion auf eine asymptomatische oder latent bestehende Infektion (wie zum Beispiel eine Infektion mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, eine Pneumocystis carinii Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln, welche weitere Abklärung und Behandlung erfordern kann.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des Cytochrom P450 3A, und in geringerem Ausmass CYP2D6, sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A metabolisiert werden, und kann die
Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Kaletra erhalten, gleichzeitig Sildenafil oder Tadalafil verschrieben wird. Die gleichzeitige Einnahme von diesen Arzneimitteln und Kaletra lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentrationen erwarten und kann zu einem Anstieg der Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion führen (siehe auch «Interaktionen»).
Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A metabolisiert. Daher wird wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschl. Rhabdomyolyse), die gleichzeitige Einnahme von Kaletra mit Simvastatin oder Lovastatin nicht empfohlen. Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit Atorvastatin, welches in geringerem Ausmass über CYP3A metabolisert wird, gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch «Interaktionen»). Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z.B. Chlorphenamin, Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra zur Zeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
Rifampicin sollte nicht zusammen mit Kaletra gegeben werden, da diese Kombination die Lopinavir-Konzentration erniedrigen und somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern kann (siehe auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Orale und transdermale Kontrazeptiva
Da die Ethinylöstradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen beim Einsatz von östrogenhaltigen oralen oder transdermalen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden (siehe auch «Interaktionen»). Aus prinzipiellen Gründen sollten Präservative verwendet werden.

Sonstige
Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Kaletra bei Kleinkindern unter 6 Monaten liegen keine Angaben vor.
Bei Kindern <2 Jahre sollte Kaletra Sirup wegen des Gehaltes an Propylenglykol nur mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten, die Kaletra Sirup einnehmen, sollte auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit potentiellem Bezug zu Propylenglykol geachtet werden (z.B. Krampfanfälle, Stupor, Tachykardie, Hyperosmolarität, Laktatazidose, Nierenversagen, Hämolyse). Dies sollte insbesondere bei denjenigen mit Nierenfunktionsstörung oder einer gesteigerten Fähigkeit zur Metabolisierung von Propylenglykol (z.B. asiatischer Herkunft) erfolgen (siehe «Kontraindikationen»). Neben Propylenglykol enthält Kaletra Sirup auch Alkohol (42 Vol-%), welches eine Gefährdung für jene darstellt, die an Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus, Epilepsie, Hirnverletzungen oder-erkrankungen leiden sowie für Schwangere und Kinder. Ethanol kann die Effekte anderer Arzneimittel verändern oder erhöhen. Wird Kaletra Sirup gemäss den Dosisempfehlungen eingenommen, so enthält jede Dosis bis zu 0,8 g Fructose und kann bei vererbter Fructose-Intoleranz ungeeignet sein. Jede Dosis Kaletra Sirup enthält bis zu 0,3 g Glycerin. Bei versehentlich hohen Dosen kann dies zu Kopfschmerzen und gastrointestinalen Beschwerden führen. Macrogolglycerolricinoleat und Kalium sind ebenfalls in Kaletra Sirup enthalten und versehentliche hohe Dosen können zu gastrointestinalen Beschwerden führen. Bei Patienten mit einer kaliumarmen Diät ist Vorsicht geboten. Kaletra kann keine Heilung von der HIV-Infektion oder AIDS bewirken. Das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere Personen wird durch Kaletra nicht verringert. Es müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Patienten, die Kaletra einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.
Zur Salvage-Therapie von Patienten, bei denen die Kaletra-Therapie versagte, sind die Erfahrungen begrenzt. Derzeit laufende Studien sollen mögliche Salvage-Therapieschemata (mit z.B. Amprenavir oder Saquinavir) aufzeigen. Zur Zeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten vor.
Kaletra Weichgelatinekapseln enthalten den Hilfsstoff Gelborange S (E110), der allergische Reaktionen auslösen kann. Diese allergischen Reaktionen treten bei jenen Patienten häufiger auf, die auch auf Aspirin allergisch reagieren.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Fluticason oder Budesonid kann die Plasmakonzentration von Fluticason oder Budesonid signifikant erhöhen und die
Serumkonzentration von Cortisol senken.
Systemische Corticosteroideffekte einschliesslich Cushing Syndrom und adrenale Suppression wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticason oder Budesonid gemeldet. Die Verabreichung von Ritonavir und Fluticason oder Budesonid sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe auch «Interaktionen»).