Pharmakokinetik

Absorption
Deferipron wird schnell aus dem oberen Magen-Darmtrakt resorbiert. Serumkonzentrationspeaks traten 45 bis 60 Minuten nach einer Einzeldosis bei nüchternen Patienten auf. Dieser Zeitraum kann sich bei Patienten, die gegessen haben, auf 2 Stunden erhöhen.
Distribution
Nach einer Dosis von 25 mg/kg wurden bei Patienten, die gegessen hatten, niedrigere Serumkonzentrationspeaks (85 µmol/l) als bei nüchternen Patienten (126 µmol/l) gemessen, obwohl es bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr zu keiner Abnahme der resorbierten Substanzmenge kam.
Metabolismus
Deferipron wird in erster Linie zu einem Glucuronidkonjugat metabolisiert. Dieser Metabolit weist aufgrund der Inaktivierung der 3-Hydroxy-Gruppe von Deferipron keinerlei eisenbindende Fähigkeiten auf. Die höchsten Serumkonzentrationen des Glucuronids treten 2–3 Stunden nach Gabe von Deferipron auf.
Elimination
Beim Menschen wird Deferipron hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. 75 % bis 90 % der eingenommenen Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden als freies Deferipron, als Deferipronglucuronid und als Eisen-Deferipronkomplex im Urin wiedergefunden. Die über den Stuhl ausgeschiedene Menge variiert. Bei den meisten Patienten beträgt die Eliminationshalbwertzeit 2 bis 3 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Im Rahmen einer offenen, nicht randomisierten klinischen Studie mit parallelen Gruppen wurde die Wirkung von beeinträchtigter Nierenfunktion auf die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Ferriprox (33 mg/kg) bewertet. Patienten wurden in 4 Gruppen eingeteilt, basierend auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR): gesunde Teilnehmer (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2), leichte Niereninsuffizienz (eGFR 60–89 ml/min/1.73 m2), moderate Niereninsuffizienz (eGFR 30–59 ml/min/1.73 m2) und schwere Niereninsuffizienz (eGFR 15–29 ml/min/1.73 m2). Die systemische Exposition gegenüber Deferipron und seinem Metabolit Deferipron 3-O-Glucuronid wurde nach den PK-Parametern Cmax und AUC bewertet.
Unabhängig von dem Ausmass der Niereninsuffizienz wurde der Grossteil der Ferriprox-Dosis in den ersten 24 Stunden als Deferipron 3-O-Glucuronid im Urin ausgeschieden. Es wurde keine wesentliche Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die systemische Exposition gegenüber Deferipron festgestellt. Die systemische Exposition gegenüber inaktivem 3-O-Glucuronid nahm mit abnehmender eGFR zu.
Auf Grundlage der Studienergebnisse ist bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion keine Anpassung des Ferriprox-Dosierungsschemas erforderlich.
Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ferriprox bei Patienten mit terminalem Nierenversagen sind nicht bekannt.
Leberfunktionsstörungen
Im Rahmen einer offenen, nicht randomisierten klinischen Studie mit parallelen Gruppen wurde die Wirkung von beeinträchtigter Leberfunktion auf die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Ferriprox (33 mg/kg) bewertet. Patienten wurden in 3 Gruppen eingeteilt, basierend auf dem Child-Pugh-Score: gesunde Teilnehmer, leichte Leberinsuffizienz (Stadium A: 5–6 Punkte) und moderate Leberinsuffizienz (Stadium B: 7–9 Punkte). Die systemische Exposition gegenüber Deferipron und seinem Metabolit Deferipron 3-O-Glucuronid wurde nach den PK Parametern Cmax und AUC bewertet. AUCs für Deferipron wiesen keine Unterschiede zwischen den Gruppen auf, aber bei Patienten mit leichter oder moderater Leberinsuffizienz war die Cmax um 20 % niedriger als bei gesunden Teilnehmern. Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberinsuffizienz war die AUC von Deferipron-3-O-Glucuronid um 10 % und die Cmax um 20 % niedriger als bei gesunden Teilnehmern. Im Falle eines Teilnehmers mit moderater Leberinsuffizienz trat ein schweres unerwünschtes Ereignis akuter Leber- und Nierenschädigung auf.
Auf Grundlage der Studienergebnisse ist bei Patienten mit leicht oder moderat beeinträchtigter Leberfunktion keine Anpassung des Ferriprox-Dosierungsschemas erforderlich.
Der Einfluss einer schweren Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Deferipron und Deferipron 3-O-Glucuronid wurde nicht bewertet. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ferriprox bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sind nicht bekannt.