Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter der einzelnen Substanzen.

Perindopril
Perindopril wird bei oraler Einnahme schnell resorbiert. Die resorbierte Menge beträgt 65 bis 70% der verabreichten Dosis.
Perindopril wird zu Perindoprilat, dem spezifischen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, hydrolysiert. Die Resorption von Perindopril bleibt von der Nahrungsaufnahme unbeeinflusst, die biologische Umwandlung von Perindopril (Prodrug) in Perindoprilat wird jedoch durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlangsamt. Die maximale Plasmakonzentration von Perindoprilat wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Distribution
Perindoprilat hat ein Verteilungsvolumen von ca. 0,2 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist gering und liegt bei unter 30%, ist jedoch von der Dosis abhängig. Perindoprilat bindet an das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) im Plasma- und im Gewebebereich.
Die ACE-Hemmer weisen eine Plazenta-Passage auf.

Metabolismus
Neben dem aktiven Perindoprilat entstehen aus Perindopril noch fünf weitere, inaktive Metaboliten.

Elimination
Perindoprilat wird vornehmlich über den Harn ausgeschieden, und die Halbwertszeit seiner freien Fraktion beträgt ca. 3 bis 5 Stunden. Die Trennung der Verbindung Perindoprilat/ACE führt zu einer effektiven Eliminationshalbwertszeit von 25 Stunden.

Indapamid
Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe erreicht.

Distribution
Die Verteilung erfolgt über den gesamten Organismus; ausgehend von den Plasmakonzentrationen ergibt sich ein geschätztes Verteilungsvolumen von 1,6 l/kg. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 79%. Weiterhin fixiert sich ein Grossteil an die Erythrozyten (intra-erythrozytäre Carboanhydrase).

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Kumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form inaktiver Metaboliten.

Kinetik bei besonderen Patientengruppen
Ältere Patienten: Die totale Indapamid-Clearance ist bei älteren Patienten signifikant niedriger (ca. 40%), auch wenn die Kreatinin-Clearance im normalen Bereich liegt. Bei über 75-jährigen Patienten liegt der Indapamid-Wert ca. 2,5 mal höher, wobei der Wert mit einer Dosis von 0,625 mg Indapamid erreicht wird. Dieser Wert (AUC und C) ist mit demjenigen jüngerer Patienten (oder gesunder Menschen) mit 1,25 mg Indapamid vergleichbar.
Geschlechtsspezifischer Unterschied: Die totale Indapamid-Clearance ist bei Männern signifikant höher als bei Frauen (ca. 22%).
Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Niereninsuffizienz verdoppelt sich der C-Indapamid-Wert. Die Perindoprilat-Plasmakonzentrationen sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min signifikant höher, unabhängig davon, ob die Patienten an Niereninsuffizienz leiden oder ob es sich um ältere Patienten handelt.
– Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat verlangsamt.
– Die Dialyse-Clearance von Perindopril beträgt 70 ml/min.
Leberinsuffizienz: Zur Kinetik von Indapamid bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Angaben vor. Bei Zirrhosepatienten ist die Perindopril-Kinetik verändert; die Leber-Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Dennoch geht die gebildete Perindoprilatmenge nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.