AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Carbamazepinum.
Hilfsstoffe: Eudragit (RS PO und L 30D), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Talcum, Natriumcarboxymethylstärke, mikrokristalline Cellulose; Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten mit 300 mg Carbamazepinum.
Tabletten mit 600 mg Carbamazepinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Epilepsien: Partielle Anfälle mit komplexer Symptomatik; Grand-mal, diffuses Grand-mal, insbesondere fokaler Genese (Schlaf-Grand-mal), gemischte Epilepsieformen.
Carbamazepin ist üblicherweise bei Absenzen (Petit mal) und myoklonischen Anfällen nicht wirksam.
Akute Manie und Dauertherapie der manisch-depressiven (bipolaren) Krankheit.
Trigeminus-Neuralgie, Glossopharyngeus-Neuralgie.
Alkoholentzugssyndrom.

Dosierung/Anwendung

Langsames Einschleichen mit Carbamazepin, ggf. unter gleichzeitigem Ausschleichen des bisher eingesetzten Antikonvulsivums.
Wenn immer möglich soll Carbamazepin als Monotherapie verordnet werden.
Die optimale Dosierung sollte, insbesondere bei der Kombinationstherapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel erfolgen.
Im Einzelfall kann die erforderliche Dosis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z.B. wegen der Autoinduktion oder Interaktionen).

Erwachsene
Initial 75–150 mg, 1× oder 2×/Tag; langsames Steigern der Dosis bis – im Allgemeinen mit 450 mg 2× tgl. – ein optimales Ansprechen erreicht ist. Bei einigen Patienten können 1600 mg oder sogar 2000 mg pro Tag angemessen sein.

Kinder
Unabhängig vom Alter der Kinder (bis 15 Jahre) wird mit 5–10 mg/kg KG/Tag verteilt auf 2 Einzeldosen begonnen. Es erfolgt eine wöchentliche Steigerung um 5 mg/kg KG/Tag. Die Erhaltungsdosis beträgt 10–20 mg/kg KG/Tag verteilt auf 2 Einzeldosen.

Akute Manie und Dauertherapie der manisch-depressiven (bipolaren) Krankheit
Der normale Dosierungsbereich beträgt 300–1600 mg pro Tag, üblicherweise 300–600 mg pro Tag, verteilt auf 2 Einzeldosen.
Bei Behandlung der akuten Manie soll die Dosis ziemlich rasch gesteigert werden, während für die Dauertherapie der bipolaren Krankheit kleine Dosiserhöhungen empfohlen werden, um eine optimale Verträglichkeit zu gewährleisten.

Trigeminus-Neuralgie, Glossopharyngeusneuralgie
Die Initialdosis beträgt normalerweise 150–300 mg/Tag und wird dann langsam angehoben, bis die Schmerzfreiheit erreicht ist, üblicherweise bis 900 mg/Tag. Dann wird durch allmähliche Dosisreduktion die minimale wirksame Dosis gefunden. Bei älteren und empfindlichen Patienten wird eine Anfangsdosis von 75 mg 2× tgl. empfohlen.

Akute Alkohol-Entzugssymptome
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2× 300 mg.
In schweren Fällen kann die Dosierung während der ersten Tage erhöht werden (z.B. auf 2 mal 600 mg). Die Kombination von Carbamazepin mit sedativ-hypnotischen Medikamenten beim Delirium tremens ist nicht empfehlenswert. Es sind regelmässige Kontrollen des Plasmaspiegels vorzunehmen. Die Behandlung sollte in ausschleichender Dosierung innerhalb von 7–10 Tagen beendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Zur Dosierung bei Patienten mit Herz-Kreislauf-, Leber- oder Nierenerkrankungen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Bei älteren Patienten ist eine niedrigere Dosierung angezeigt.

Art der Anwendung
Die Tablette soll mit Flüssigkeit während oder nach dem Essen geschluckt werden.
Die Tabletten können ohne Verlust des Retardeffektes geteilt und bei Bedarf auch in einem Glas Wasser suspendiert werden. Das Getränk ist sofort zur Gänze auszutrinken. Allfällig zurückbleibende Sedimente sind in Wasser zu resuspendieren und auszutrinken.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Carbamazepin oder einen anderen Präparatsbestandteil gemäss Zusammensetzung oder auf verwandte Substanzen (trizyklische Antidepressiva, Oxcarbazepin), atrioventrikulärer Block, Knochenmarksdepression, Porphyrie.
Die Verwendung von Carbamazepin in Kombination mit MAO-Hemmern wird wegen der strukturellen Ähnlichkeit mit trizyklischen Antidepressiva nicht empfohlen. Die MAO-Hemmer sollten mindestens 14 Tage vor der Anwendung von Neurotop retard abgesetzt worden sein.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neurotop retard soll nur unter ärztlicher Überwachung verabfolgt werden.
Es soll nur mit Vorsicht verwendet werden bei Patienten mit gemischten Anfallsformen, welche typische sowie atypische Absenzen einschliessen. Bei all diesen Zuständen kann Carbamazepin die Anfälle verschlimmern. Im Falle einer Exazerbation von Anfällen soll Neurotop retard abgesetzt werden.
Obgleich die Korrelationen zwischen Dosierung und Plasmakonzentrationen von Carbamazepin sowie zwischen Plasmakonzentrationen und klinischer Wirksamkeit oder Verträglichkeit eher schwach sind, kann die Überwachung der Plasmakonzentrationen in folgenden Situationen nützlich sein: dramatischer Anstieg der Anfallsfrequenz/Verifizierung der Patienten-Compliance; während der Gravidität, bei Behandlung von Kindern oder Heranwachsenden, bei Verdacht auf Resorptionsstörungen, bei Verdacht auf Toxizität, falls mehr als ein Pharmakon verwendet wird (siehe «Interaktionen»).

Therapieabbruch
Abruptes Absetzen der Behandlung mit Neurotop retard kann den Eintritt von Anfällen beschleunigen. Falls bei epileptischen Patienten die Therapie mit Neurotop retard abrupt abgebrochen werden muss, soll der Wechsel zu einem anderen Antiepileptikum unter Abstimmung mit einem geeigneten Pharmakon (z.B. Diazepam i.v., rektal oder Phenytoin i.v.) erfolgen.

Hypersensitivitätsreaktionen, Intoxikation
Carbamazepin kann Hypersensitivitätsreaktionen auslösen, bei welchen namentlich die Haut, die Leber, blutbildende Organe und das lymphatische System, einzeln oder gemeinsam im Rahmen einer systemischen Reaktion, beteiligt sein können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind über Anzeichen einer beginnenden Intoxikation und Symptome potentieller hämatologischer Komplikationen zu unterrichten, ebenfalls über Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und Leber. Die Patienten sind zu instruieren, unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren, falls Reaktionen wie Fieber, Halsentzündung, perineale Infekte, Exanthem, Ulzerationen in der Mundhöhle, leicht auftretende Hämatome, Petechien oder eine Purpura haemorrhagica auftreten.
Leichte Hauterscheinungen, z.B. isolierte makulöse oder makulopapulöse Exantheme, sind oft vorübergehend und nicht gefährlich; sie remittieren üblicherweise innerhalb einiger Tage oder Wochen trotz Fortsetzung der Therapie oder nach Dosisreduktion. Sie erfordern aber eine engmaschige Überwachung und das sofortige Absetzen bei Progredienz oder Anzeichen einer systemischen Überempfindlichkeitsreaktion.
Falls Befunde oder Symptome auftreten, welche auf eine schwere Hautreaktion, z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, hinweisen, soll Neurotop retard ebenfalls sofort abgesetzt werden.

Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen
Neurotop retard soll nur nach einer kritischen Nutzen-Risiko-Abwägung sowie unter strikter Überwachung verordnet werden bei Patienten mit Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen sowie mit unerwünschten hämatologischen Reaktionen auf andere Pharmaka in der Anamnese, ebenso nach Therapie-Unterbrechungen mit Neurotop retard.
Ausgangswerte sowie periodische Überwachungen der Leberfunktion, speziell bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Anamnese sowie bei älteren Patienten, müssen vor und während der Therapie mit Neurotop retard erstellt bzw. durchgeführt werden. Neurotop retard soll im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktion oder einer aktiven Hepatitis sofort abgesetzt werden.
Die Erstellung von Ausgangswerten sowie periodische Überwachung der kompletten Harnanalyse sowie Blutharnstoff (BUN)-Bestimmungen werden empfohlen.
Bei Therapie mit Carbamazepin kann ein «Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion» (SIADH-Syndrom) auftreten.
Bei Patienten mit vorbestehenden renalen Erkrankungen, die einer hohen Flüssigkeitszufuhr bedürfen, bei Patienten unter Diuretikatherapie sowie beim Auftreten von Anzeichen einer Hyponatriämie ist eine strenge Überwachung erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hämatologie
Agranulozytose und aplastische Anämie wurden mit Carbamazepin in Zusammenhang gebracht; wegen der sehr niedrigen Inzidenz dieser Erscheinungen ist es jedoch schwierig, aussagekräftige Risikoschätzungen für Carbamazepin zu erhalten. Es gibt Schätzungen, welche für Carbamazepin keine wesentlich höheren Inzidenzen errechnen als die in der Allgemeinbevölkerung spontan auftretenden (4,7 Fälle/Mio und Jahr für Agranulozytose; 2,0 Fälle/Mio und Jahr für aplastische Anämie).
Eine leichtere Verminderung der Thrombozyten- oder Leukozyten-Werte tritt gelegentlich bis häufig auf im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Carbamazepin, sie erweist sich jedoch in der grossen Mehrzahl als vorübergehend, und es ist unwahrscheinlich, dass sie den Beginn einer aplastischen Anämie oder einer Agranulozytose anzeigt.
Gleichwohl soll vor Beginn der Behandlung, als Ausgangswert sowie regelmässig danach, das komplette Blutbild, einschliesslich Thrombozyten und möglicherweise Retikulozyten sowie Serumeisen, bestimmt werden.
Falls während der Therapie definitiv niedrige oder verminderte Leukozyten- oder Thrombozyten-Werte beobachtet werden, ist der Patient sowie das komplette Blutbild engmaschig zu überwachen. Neurotop retard soll abgesetzt werden, falls irgendwelche Hinweise einer signifikanten Knochenmark-Depression auftreten.

ZNS
Carbamazepin weist einen leichten anticholinergen Effekt auf; Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck sollen deshalb während der Therapie sorgfältig überwacht werden.
Die Möglichkeit einer Aktivierung von latenten Psychosen sowie bei älteren Patienten das Auftreten von Verwirrtheit und Agitation ist in Betracht zu ziehen.

Reproduktionsfähigkeit
Einzelne Berichte über gestörte Fertilität beim Mann und/oder abnormale Spermatogenese liegen vor; eine kausale Beziehung ist nicht erstellt worden.
Über Durchbruchblutungen bei Frauen, welche orale Kontrazeptiva einnehmen, ist berichtet worden; die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann durch Carbamazepin hinfällig werden. Deswegen sind Frauen im gebärfähigen Alter darüber zu informieren, während einer Behandlung mit Neurotop retard alternative kontrazeptive Methoden anzuwenden.

Interaktionen

Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) ist das wichtigste Enzym, welches die Bildung von Carbamazepin-10,11-epoxid katalysiert. Bei gleichzeitiger Zufuhr von Inhibitoren von CYP 3A4 kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Carbamazepin kommen, welche evtl. unerwünschte Wirkungen induzieren können. Gleichzeitige Zufuhr von Induktoren von CYP 3A4 kann den Carbamazepin-Metabolismus steigern und so zu einer Erniedrigung der Carbamazepin-Serumspiegel und zu einer möglichen Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.
Substanzen, welche die Carbamazepin-Plasmakonzentration erhöhen können: Isoniazid, Verapamil, Diltiazem, Dextropropoxyphen, Viloxazin, Fluoxetin, Fluvoxamin, möglicherweise Cimetidin, Acetazolamid, Danazol, möglicherweise Desipramin, Nicotinamid (bei Erwachsenen und nur in hohen Dosen), Nefazodon, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin), Azolderivate (z.B. Itraconazol, Ketokonazol, Fluconazol), Terfenadin. Da erhöhte Plasmakonzentrationen von Carbamazepin zu unerwünschten Wirkungen führen können (z.B. Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie), soll die Dosierung von Neurotop retard entsprechend angepasst und/oder die Plasmakonzentrationen überwacht werden.
Substanzen, welche die Carbamazepin-Plasmakonzentration senken können: Phenobarbital, Primidone, Progabide, Theophyllin, Mesuximid, Rifampicin, Cisplatin, Doxorubicin sowie, obwohl die Daten teilweise widersprüchlich sind, möglicherweise auch Clonazepam, Valproinsäure oder Valpromid. Es ist beobachtet worden, dass die Plasmakonzentrationen von Phenytoin durch Carbamazepin sowohl erhöht als auch vermindert werden. Andererseits ist berichtet worden, dass Valproinsäure, Valpromid sowie Primidon die Plasmakonzentrationen des pharmakologisch wirksamen Carbamazepin-10,11-epoxid-Metaboliten erhöhen. Die Dosierung von Neurotop retard ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.
Gleichzeitige Verabreichung von Felbamat kann die Serumkonzentration von Carbamazepin senken, was mit einer Erhöhung der Carbamazepin-Epoxid Konzentration verbunden ist, sowie die Serumkonzentration von Felbamat senken.
Es ist berichtet worden, dass Isotretinoin die Bioverfügbarkeit und/oder Clearance von Carbamazepin sowie Carbamazepin-10,11-epoxid verändert; die Carbamazepin-Plasmakonzentrationen sind zu überwachen.
Effekt von Carbamazepin auf Plasmaspiegel von Substanzen, welche gleichzeitig verabreicht werden: Carbamazepin kann die Plasmakonzentrationen bestimmter Pharmaka senken, deren Wirkung abschwächen oder sogar aufheben. Die Dosierung der folgenden Pharmaka ist gegebenenfalls den klinischen Erfordernissen entsprechend anzupassen: Clobazam, Clonazepam, Ethosuximid, Primidon, Valproinsäure, Alprazolam; Kortikosteroide (z.B. Prednisolon, Dexamethason); Ciclosporin, Digoxin, Doxycyclin, Felodipin, Haloperidol, Methadon, orale Kontrazeptiva (alternative kontrazeptive Methoden sind anzuwenden), Theophyllin, orale Antikoagulantien (Warfarin, Phenprocoumon, Dicoumarol), Lamotrigin, Zonisamid, Tiagabin, Topiramat, Trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Amitriptylin, Nortryptilin, Clomipramin), Clozapin.

Bei Kombinationstherapien in Erwägung zu ziehen
Gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin und Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol vermindern.
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin und Isoniazid zu einer erhöhten Isoniazid-Hepatotoxizität führt.
Die kombinierte Anwendung von Carbamazepin und Lithium oder Metoclopramid einerseits, sowie von Carbamazepin und Neuroleptika (Haloperidol, Thioridazin) anderseits kann zu vermehrten neurologischen unerwünschten Wirkungen führen (im letzteren Falle sogar bei Präsenz von «therapeutischen Plasmakonzentrationen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin und einigen Diuretika (Hydrochlorothiazid, Furosemid) kann zu einer symptomatischen Hyponatriämie führen.
Carbamazepin kann die Wirksamkeit von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Pancuronium) antagonisieren; deren Dosierung ist gegebenenfalls zu erhöhen und die Patienten sind sorgfältig zu überwachen betreffend einer rascher als erwartet auftretenden Aufhebung der neuromuskulären Blockade.
Neurotop retard kann, wie andere psychoaktive Pharmaka, die Alkohol-Verträglichkeit herabsetzen; es ist deshalb ratsam, dass die Patienten auf Alkohol verzichten.
Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin signifikant und ist daher zu vermeiden (siehe unter «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaftskategorie D.
Schwangerschaft: Es gibt klare Hinweise auf Risiken für den menschlichen Foetus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
Auch für Carbamazepin sind – wie für andere Antiepileptika – nach Einnahme während der Schwangerschaft verschiedene embryonale Fehlbildungen beschrieben worden. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass Entwicklungsstörungen, darunter auch Missbildungen, bei Kindern von Epileptikerinnen 2–3× häufiger beobachtet werden als in der gesunden Vergleichsgruppe. Inwieweit diese Effekte auf Carbamazepin oder auf die Grunderkrankung zurückgeführt werden können, ist bislang nicht eindeutig geklärt.
Die Art bzw. Notwendigkeit der Therapie soll bei Frauen mit Epilepsie, die schwanger werden möchten, in jedem Fall sorgfältig geplant und neu beurteilt werden. Eine erforderliche Epilepsie-Behandlung soll während der Schwangerschaft nicht abgebrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit negativ auf die Entwicklung des Foetus auswirken kann.
Besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag sollte die verabreichte Dosis möglichst niedrig gehalten werden. Da Fehlbildungen mit grosser Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelöst werden, sollte insbesondere während dieser Phase die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel wird empfohlen.
Im Verlauf der gesamten Gravidität, aber auch postpartal, muss die Therapie sorgfältig überwacht werden (Kontrollen von Serumspiegel und EEG). Die Plasmaspiegel sollten dabei im unteren therapeutischen Bereich liegen (3–7 µg Carbamazepin/ml). Zur weiteren Risikovermeidung ist eine Kombination mit anderen Antiepileptika oder Arzneimitteln zu vermeiden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei Kombinationstherapie erhöht; empfohlen wird die Monotherapie.
Wegen der enzyminduzierenden Eigenschaften von Carbamazepin wird die Gabe von Folsäure vor Beginn und während der Schwangerschaft generell empfohlen (Prophylaxe von Neuralrohrdefekten). Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen ist zudem die Gabe von Vitamin K in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter, bzw. post partum an das Neugeborene, nötig.
In einigen Fällen wurde über Krämpfe und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, deren Mütter Neurotop retard oder ein anderes Antikonvulsivum kurz vor oder während der Geburt einnahmen. Eine regelmässige Carbamazepin-Medikation der Mutter kann daneben Entzugserscheinungen (Erbrechen, Diarrhoe und/oder Ernährungsstörungen) beim Neugeborenen auslösen.
Stillzeit: Carbamazepin tritt in Konzentrationen, welche ca. 25–60% der Plasmakonzentrationen betragen, in die Muttermilch über. Im Allgemeinen überwiegt der Nutzen des Stillens das Risiko möglicher Nebenwirkungen. Wenn beim Säugling schlechte Gewichtszunahme, übermässiges Schlafbedürfnis oder allergische Hautreaktionen festgestellt werden, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit des Patienten zu reagieren kann infolge der durch Carbamazepin ausgelösten Schwindelgefühle oder Schläfrigkeit beeinträchtigt werden, insbesondere zu Beginn der Therapie oder im Zusammenhang mit Dosisanpassungen. Die Patienten sollen deshalb angemessene Vorsicht walten lassen beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Insbesondere zu Beginn der Therapie mit Neurotop retard, falls initial eine zu hohe Dosierung verwendet wird oder bei Behandlung älterer Patienten, treten bestimmte Formen von unerwünschten Wirkungen gelegentlich oder häufig auf, z.B. unerwünschte ZNS-Wirkungen (Schwindligkeit, Kopfschmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Erschöpfung, Diplopie), gastrointestinale Störungen (Nausea, Erbrechen) sowie allergische Hauterscheinungen.
Die dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen klingen üblicherweise innerhalb einiger Tage ab, entweder spontan oder nach einer vorübergehenden Dosisreduktion. Das Auftreten unerwünschter ZNS-Wirkungen kann auch eine Manifestation relativer Überdosierung oder erheblich fluktuierender Plasmakonzentrationen sein. In solchen Fällen ist es ratsam, die Plasmakonzentrationen zu überwachen.
Einstufung der Häufigkeit: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥5–10%; gelegentlich: ≥0,1% bis <5%; selten: ≥0,01% bis <0,1%; sehr selten: <0,01%.

Zentrales (und peripheres) Nervensystem
Sehr häufig: Schwindligkeit (10–50%), Ataxie (Kinder: 10,4%; Erwachsene: 50%), Schläfrigkeit (Kinder: 8,2%; Erwachsene: 20–40%), Erschöpfung.
Häufig: Kopfschmerzen, Diplopie, Akkommodationsstörungen (z.B. verschwommenes Sehen).
Gelegentlich: abnorme ungewollte Bewegungen (z.B. Tremor, Flatter-Tremor, Dystonie, Muskelzuckungen); Nystagmus.
Selten: orofaziale Dyskinesien, okulomotorische Störungen, Sprachstörungen (z.B. Dysarthrie, undeutliche Aussprache), choreoathetische Störungen, periphere Neuritis, Parästhesien, Muskelschwäche, paresische Symptome.
Es ist unklar, welche Rolle Carbamazepin bei der Induktion oder der Beeinflussung eines malignen neuroleptischen Syndroms MNS spielt, insbesondere in Zusammenhang mit der Gabe von Neuroleptika. Die Hauptsymptome eines MNS sind Hyperthermie, Rhabdomyolyse, ZNS-Symptome (Agitation, Verwirrtheit, Sedation bis Koma) sowie autonome Symptome (Schwitzen, Tachykardie, Blutdrucklabilität).

Psyche
Selten: Halluzinationen (visuell oder akustisch), Depression, Appetitverlust, Unruhe, aggressives Verhalten, Agitation, Verwirrtheit.
Sehr selten: Aktivierung von Psychosen.

Haut
Häufig: allergische Hauterscheinungen, welche schwerwiegend sein können, Urtikaria.
Gelegentlich: exfoliative Dermatitis und Erythrodermie.
Selten: Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, Pruritus.
Sehr selten: Epidermolysis acuta toxica, Photosensitivität, Erythema multiforme et nodosum, Veränderungen der Hautpigmentation, Purpura, Akne, Schwitzen, Haarausfall.
Einzelfälle von Hirsutismus wurden beobachtet. Ob ein kausaler Zusammenhang besteht ist aber unklar.

Blut
Sehr häufig: Leukopenie (11%).
Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie.
Selten: Leukozytose, Lymphadenopathie, Folsäuremangel.
Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Erythrozyten-Aplasie, Megaloblastenanämie, akute intermittierende Porphyrie, Retikulozytose, und möglicherweise hämolytische Anämie.

Leber
Häufig: Gamma-GT-Erhöhungen (9,1%) (auf Grund hepatischer Enzyminduktion), üblicherweise klinisch nicht relevant. Erhöhte alkalische Phosphatase und Transaminasen.
Selten: Ikterus, cholestatische, parenchymatöse (hepatozelluläre) oder gemischte Formen von Hepatitis.
Sehr selten: granulomatöse Hepatitis.

Gastrointestinaltrakt
Häufig: Nausea, Erbrechen (beide 8%). Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Diarrhoe oder Obstipation.
Sehr selten: Abdominalschmerzen, Glossitis, Stomatitis, Pankreatitis.

Überempfindlichkeitsreaktionen
Selten: verzögertes Multi-Organ-Überempfindlichkeitssyndrom mit Fieber, Exanthem, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Lymphom-vortäuschende Manifestationen, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie sowie abnormale Leberfunktionstests, auftretend in verschiedenen Kombinationen. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (z.B. Lunge, Nieren, Pankreas, Myokard, Kolon).
Sehr selten: anaphylaktische Reaktion, aseptische Meningitis mit Myoklonus und peripherer Eosinophilie, Angioedema. Die Therapie soll beendet werden, falls solche Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

Kardiovaskuläres System
Selten: kardiale Überleitungsstörungen, Hypertonie oder Hypotonie.
Sehr selten: Bradykardie, Arrhythmien, AV-Block mit Synkopen, Kollaps, Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer koronaren Herzkrankheit, Thrombophlebitis, Thromboembolie.

Endokrines System und Metabolismus
Häufig: Ödeme, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme; Hyponatriämie und verminderte Plasmaosmolalität auf Grund eines dem antidiuretischen Hormon (ADH) ähnlichen Effekts, welcher in seltenen Fällen zu Wasserintoxikation verbunden mit Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Konfusion, neurologischen Störungen, Krampfanfällen, Desorientiertheit, verminderte Wahrnehmung, Sehstörungen oder Enzephalopathie führen kann («Syndrom inadäquater ADH-Sekretion»).
Sehr selten: Erhöhung des Prolactinspiegels mit oder ohne klinischen Manifestationen (Gynäkomastie, Galaktorrhoe). Abnormale Schilddrüsen-Funktionstests: verminderte L-Thyroxin-(FT, T, T) und erhöhte TSH-Werte. Störungen des Knochenstoffwechsels (Abnahme von Plasmakalzium und 25-OH-Cholecalciferol), die zu Osteomalazie führen; erhöhte Werte von Cholesterol, einschliesslich HDL-Cholesterol, und Triglyzeriden.

Urogenitaltrakt
Sehr selten: interstitielle Nephritis, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen (z.B. Albuminurie, Hämaturie, Oligurie sowie erhöhte Serumharnstoff-Werte/Azotämie), Pollakisurie, Harnretention, Störungen der Libido/Impotenz.

Sinnesorgane
Sehr selten: Geschmacksstörungen, Linsentrübungen, Konjunktivitis, Hörstörungen, z.B. Tinnitus, Hyperakusis, Hypoakusis, Veränderung der Klangwahrnehmung.

Skelettsystem und Muskulatur
Sehr selten: Arthralgie, Muskelschmerzen oder -krämpfe.

Respirationstrakt
Sehr selten: pulmonale Überempfindlichkeitsreaktionen, charakterisiert durch z.B. Fieber, Dyspnoe, Pneumonitis oder Pneumonie.

Überdosierung

Die auftretenden Befunde und Symptome einer Überdosierung manifestieren sich üblicherweise im Zentralnervensystem, kardiovaskulären System und Respirationstrakt.
Zentralnervensystem: ZNS-Depression; Desorientierung, Somnolenz, Agitation, Halluzinationen, Koma; verschwommenes Sehen, undeutliche Aussprache, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesie; initial Hyperreflexie, später Hyporeflexie; Konvulsionen, psychomotorische Störungen, Myoclonus, Hypothermie, Mydriasis.
Respirationstrakt: Atemdepression, Lungenödem.
Kardiovaskuläres System: Tachykardie, Hypotonie, manchmal Hypertonie, Überleitungsstörungen mit Erweiterung des QRS-Komplexes: Synkopen im Zusammenhang mit Hemmung der Herzfunktion.
Gastrointestinaltrakt: Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, verminderte Darmmotilität.
Renale Funktion: Harnretention, Oligurie oder Anurie; Flüssigkeitsretention, Wasserintoxikation auf Grund eines ADH-ähnlichen Effekts von Carbamazepin.
Laborbefunde: Hyponatriämie, möglicherweise metabolische Azidose, möglicherweise Hyperglykämie, erhöhte Muskel-Kreatinin-Phosphokinase-Werte.

Therapie
Es existiert kein spezifisches Antidot.
Die Therapie wird am Anfang bestimmt durch den klinischen Status des Patienten; Einweisung in die Klinik. Bestimmung der Plasmakonzentrationen zwecks Bestätigung einer Carbamazepin-Vergiftung sowie zwecks Ermittlung des Ausmasses der Überdosierung.
Magenentleerung, Magenspülung und Verabfolgung von Aktivkohle. Eine Verzögerung der Magenentleerung kann zu einer verzögerten Resorption und damit zu einem Rückfall während der Erholungsphase führen.
Unterstützende Behandlung in einer Intensivstation, mit Überwachung der Herzfunktion und sorgfältiger Korrektur von Elektrolyt-Verschiebungen.

Spezielle Empfehlungen
Hypotonie: Verabfolgung von Dopamin oder Dobutamin i.v.
Herzrhythmusstörungen: auf individueller Basis anzugehen.
Konvulsionen: Verabfolgung eines Benzodiazepins (z.B. Diazepam) oder eines anderen Antiepileptikums, z.B. Phenobarbital (mit Vorsicht wegen verstärkter Atemdepression) oder Paraldehyd.
Hyponatriämie (Wasserintoxikation): Flüssigkeitsrestriktion sowie langsame und vorsichtige NaCl 0,9% Infusion i.v. Dieses Vorgehen kann nützlich sein zur Verhütung von Hirnschäden.
Aktivkohle-Hämoperfusion ist empfohlen worden. Über forcierte Diurese, Hämodialyse oder Peritonealdialyse wurde als nicht wirksam berichtet.
Rückkehr und Aggravierung der Symptomatologie am 2. und 3. Tag nach Überdosierung, verursacht durch verzögerte Resorption, sollte im Voraus einkalkuliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AF01
Carbamazepin besitzt vor allem antikonvulsive Wirkungen, zeigt aber auch gewisse anticholinergische, sedierende und antidepressive Eigenschaften.
Carbamazepin vermindert z.B. paroxysmale Schmerzattacken bei idiopathischer und sekundärer Trigeminusneuralgie. Zudem verbessert es rasch die Entzugssymptome beim Alkoholentzugssyndrom.
Die antiepileptische Wirkung von Carbamazepin scheint insbesondere auf zwei Mechanismen zu basieren. Auf der einen Seite scheint es an Natrium-Kanäle gebunden zu werden und so deren Inaktivierung nach der Depolarisation zu verlängern. Diese Inaktivierung der Natrium-Kanäle könnte die Hemmung von hochfrequenten neuronalen Entladungen, welche bei therapeutischen Dosen auftritt, erklären. Neben dieser postsynaptischen Wirkung wurde auch ein präsynaptischer Mechanismus für Carbamazepin gezeigt (wahrscheinlich basierend auf einer Inaktivierung der präsynaptischen Natrium-Kanäle). Die antimanischen Eigenschaften von Carbamazepin könnten auf seiner hemmenden Wirkung auf den Dopamin- und Noradrenalin-Umsatz beruhen.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Carbamazepin im Gastrointestinaltrakt relativ langsam und fast vollständig aus Neurotop retard resorbiert. Die Parameter der relativen Bioverfügbarkeit von Neurotop retard zeigten (bei 95% Konfidenzintervall) folgende Werte: C= 9,3 mg/l ± 1,7, AUC= 102 mg/l × h ± 20, PTF = 22% ± 5. Die PTF (peak-through fluctuation) wurde als Mass für die Spiegelfluktuation angegeben. Die Twurde nicht bestimmt, da dieser Wert aufgrund der flachen Spiegelverläufe nicht aussagekräftig ist. Durch die langsame Freigabe des Wirkstoffes aus der Retard-Tablette werden Plasmakonzentrationsspitzen, wie sie nach Einnahme einer Standardtablette auftreten, weitgehend vermieden. Der Verlauf der Plasmakonzentration wird gleichmässiger. Der Steady-state von Carbamazepin wird nach 2 bis 8 Tagen erreicht. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Neurotop retard Tabletten können bei Bedarf in Wasser aufgeschlämmt werden, ohne dass dies die Retardwirkung beeinträchtigt.
Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin signifikant durch Hemmung der CYP-450-3A4-Enzyme in der Darmwand und in der Leber (siehe «Interaktionen»).

Distribution
Carbamazepin wird im Plasma zu 70 bis 80% an Proteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,8 bis 1,9 l/kg. Die Steady-state-Plasmakonzentration im therapeutischen Bereich liegt bei 4 bis 12 µg/ml (17 bis 50 µmol/l). Im Liquor cerebrospinalis und im Speichel findet man ca. 20 bis 30% der Plasmakonzentration, in der Muttermilch 25 bis 60%. Die Plazentaschranke wird ebenfalls passiert. Die Plasmakonzentration von Carbamazepin-10, 11-epoxid (pharmakologisch wirksamer Metabolit) beträgt ca. 30% der Carbamazepin Plasmakonzentration.

Metabolismus
Carbamazepin wird in der Leber metabolisiert, hauptsächlich über den Epoxid-Diol-Stoffwechselweg. Zunächst erfolgt eine Oxidation zu Carbamazepin-10, 11-epoxid, vorwiegend über das Cytochrom P450-Isoenzym 3A4. Carbamazepin 10, 11-epoxid ist pharmakologisch aktiv und wird fast vollständig zum 10, 11-transdiol-Derivat (= 10, 11-Dihydroxycarbamazepin) und dessen Glukuroniden umgewandelt. Bislang wurden 7 Metaboliten im Urin identifiziert, wobei das pharmakologisch inaktive 10, 11-Dihydroxy-Carbamazepin der mengenmässig wichtigste ist. Carbamazepin induziert das hepatische Mono-Oxygenase-System und somit den eigenen Metabolismus.

Elimination
Nach einer Einzeldosis liegt die Halbwertszeit von Carbamazepin bei 30 bis 36 Stunden, doch wird sie aufgrund der Autoinduktion des Metabolismus bei wiederholter Gabe auf ca. 12 bis 24 Stunden reduziert. Bei einer Ko-Medikation mit anderen Leberenzym induzierenden Pharmaka (z.B. Phenytoin, Phenobarbital) sinkt die Halbwertszeit noch tiefer (9 bis 10 Std.).
Nach einmaliger oraler Applikation werden 72% im Harn (ca. 2% unverändert, ca. 1% als Epoxid) und 28% in den Faeces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen keine Informationen betreffend Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion vor.

Präklinische Daten

Über die in anderen Abschnitten der Fachinformation enthaltenen Angaben hinaus liegen keine präklinischen Daten von Relevanz für den verschreibenden Arzt vor.

Sonstige Hinweise

Schilddrüsenfunktionstests können verändert sein.

Besondere Lagerungshinweise
Unterhalb von 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

55723 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stand der Information

September 2005.