Pharmakokinetik

Kombination Metformin und Glibenclamid
Die Bioverfügbarkeit von Glucovance/- mite ist vergleichbar mit derjenigen von Metformin und Glibenclamid bei gleichzeitiger Einnahme. Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit von Metformin in der Kombination nicht erkennbar, im Unterschied zur Anwendung als Einzelkomponente. Die Bioverfügbarkeit von Glibenclamid wird durch Nahrung nicht beeinflusst, jedoch wird die Absorptionsgeschwindigkeit erhöht (Reduktion von Tmax von 7.5 Std. auf 2.75 Std.).
Metformin
Absorption
Nach oraler Applikation beträgt Tmax 2.5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit von 500 oder 850 mg Metformin beträgt beim Gesunden ca. 50-60%.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Std. steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht überstieg.
Nahrung verringert und verlangsamt die Absorption von Metformin. Bei einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Min. verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist bislang noch unbekannt.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.
Es ist nicht bekannt, ob Metformin beim Menschen die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
Metabolismus
Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.
Elimination
Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance, resp. eGFR. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert.
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6.5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 Stunden.
Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, resp. eGFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
Glibenclamid
Absorption
Nach oraler Einnahme wird Glibenclamid fast vollständig absorbiert (>95%). Die Cmax wird nach 4 Std. erreicht. Resorptionsrate und -ausmass wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wenig beeinflusst.
Distribution
Glibenclamid ist stark an Albumin (99%) gebunden, wobei medikamentöse Interaktionen beachtet werden müssen. Das Verteilungsvolumen beträgt 30-40 l.
Metabolismus
Glibenclamid wird in der Leber vollständig durch Hydroxylierung der Cyclohexylgruppe (in 4-trans- resp. 3-cis-Stellung) zu 2 Metaboliten metabolisiert, wodurch die blutzuckersenkende Wirkung praktisch vollständig verloren geht. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP3A4.
Elimination
Die Elimination erfolgt in Form von Metaboliten zu 60% biliär und zu 40% renal. Innerhalb 45-72 Stunden erfolgt eine komplette Ausscheidung. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 4-11 Std.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei niereninsuffizienten Patienten ist die renale Elimination der Metaboliten in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung deutlich vermindert und die biliäre Ausscheidung kompensatorisch erhöht. Solange die Kreatinin-Clearance über 30 ml/min, resp. die eGFR über 30 ml/min/1.73 m2 beträgt, wird die Ausscheidung von Glibenclamid durch die Niereninsuffizienz nicht beeinflusst.
Leberinsuffizienz
Bei Leberinsuffizienz ist die Metabolisierung von Glibenclamid reduziert und die Elimination deutlich verzögert.
Kinder und Jugendliche
Indirekte Vergleiche der Pharmakokinetik Daten von Kindern und Jugendlichen mit Typ 2-Diabetes im Alter von 11 bis 16 Jahren mit den Daten von erwachsenen Typ 2-Diabetikern gleichen Geschlechts und gleichen Körpergewichts zeigten ähnliche pharmakokinetische Werte für Metformin und Glibenclamid.