Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Laktatazidose
Laktatazidose ist eine sehr seltene aber ernste metabolische Komplikation. Risikofaktoren sind unter anderem schlecht kontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, schwere Infektionen, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die mit Hypoxie einhergehen, z.B. bei dekompensierter Herzinsuffizienz oder bei akutem Herzinfarkt. Vorsicht ist auch erforderlich bei der Kombination mit Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können, wie z.B. Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
Eine Laktatazidose kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen oder an einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit Antihypertensiva, Diuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika, welche zu einer akuten Verschlechterung der renalen Funktion führen können. Im Falle der oben beschriebenen akuten Beschwerden muss die Behandlung mit Metformin sofort unterbrochen werden.
Folgende unspezifische Symptome können ein Zeichen einer Laktatazidose sein: Muskelkrämpfe, gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen und schwere Asthenie.
Diagnose
Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Folgende Laborparameter können für die Diagnose verwendet werden: erniedrigter Blut-pH-Wert ( <7.35), Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
Bei Verdacht auf eine Laktatazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.
Der Arzt muss den Patienten über das Risiko und die Symptome einer Laktatazidose informieren. Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, Metformin sofort abzusetzen und unverzüglich ärztliche Hilfe zu suchen. Bis zur Klärung der Situation bleibt die Metformin Behandlung unterbrochen. Bevor eine Wiederaufnahme der Metformin Behandlung in Betracht gezogen wird, sollten das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sowie die renale Funktion abgeklärt werden.
Nierenfunktion (vgl. «Kontraindikationen»)
Weil Metformin unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:
·mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
·nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Nierenfunktionswerten an der unteren Limite des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da bei diesen oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.
Intensive Kontrollen und besondere Vorsicht sind in klinischen Situationen angezeigt, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, z.B. bei älteren Patienten, beim Vorliegen prädisponierender Faktoren wie Dehydrierung (schwerer Durchfall oder lang anhaltendes Erbrechen) oder bei allfällig verwendeter Begleitmedikation (z.B. Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika). Im Falle der oben beschriebenen akuten Beschwerden muss die Behandlung mit Metformin sofort vorübergehend unterbrochen werden.
Iodhaltige Kontrastmittel
Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie usw.) kann zu einem Nierenversagen führen. In Abhängigkeit von der Nierenfunktion muss Glucovance/- mite 48 Stunden vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden und darf frühestens 48 Stunden nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen normaler Werte wiederverwendet werden.
Hypoglykämie
Während der Behandlung können plötzlich Hypoglykämie Episoden auftreten. Diese können schwerwiegend sein und sich über eine längere Zeit erstrecken. Eine Normalisierung des Blutzuckers kann sich über mehrere Tage hinziehen und es kann notwendig sein, den Patienten zu hospitalisieren. Nach einer Hypoglykämie Episode sollten die Patienten mindestens 24 Stunden überwacht werden.
Eine sorgfältige Auswahl der Patienten und eine schrittweise Erhöhung der Dosis sowie die adäquate Information des Patienten - und falls möglich seiner Familie - über die Symptome einer Hypoglykämie sowie die einzuleitenden Massnahmen sind notwendig, um das Risiko für Hypoglykämie Episoden zu verringern. Falls wiederholt schwere oder vom Patienten nicht bemerkte Hypoglykämien auftreten, sollten andere Diabetes Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden.
Ältere Patienten, Patienten mit schlechtem Ernährungs- oder Allgemeinzustand, mit Niereninsuffizienz oder schwerer Leberinsuffizienz, wie auch Patienten mit Funktionsstörungen der Nebennierenrinde, der Schilddrüse oder des Hypophysenvorderlappens sind besonders empfindlich auf die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika und haben somit ein erhöhtes Hypoglykämierisiko. Die Hypoglykämie-Wahrscheinlichkeit ist ebenfalls erhöht während einer kalorienarmen Diät, nach intensiver oder längerer körperlicher Belastung, nach Einnahme von Alkohol oder während einer Kombinationsbehandlung mit verschiedenen Antidiabetika.
Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert sein bei älteren Patienten und bei Patienten, die (insbesondere nicht β1-selektive) Betablocker oder andere sympatholytisch wirksame Arzneimittel (z.B. Clonidin, Guanethidin und Reserpin) erhalten.
Das Risiko eine Hypoglykämie zu entwickeln ist ab einem Alter von 65 Jahren erhöht. In dieser Patientengruppe kann es schwierig sein eine Hypoglykämie zu diagnostizieren. Deshalb müssen Start- und Erhaltungsdosis sorgfältig angepasst werden.
Dieses Arzneimittel sollte nur Patienten verschrieben werden, die die Mahlzeiten (einschliesslich des Frühstücks) in regelmässigen Abständen zu sich nehmen, da das Risiko für eine Hypoglykämie beim Auslassen einer Mahlzeit, mangelnder resp. unausgewogener Ernährung oder unzureichendem Zuckergehalt steigt.
Funktionsstörungen von Leber und Nieren können die Verteilung bzw. Verfügbarkeit des Arzneimittels verändern und eine Leberinsuffizienz kann ausserdem die Gluconeogenesekapazität der Leber reduzieren, was das Risiko schwere hypoglykämische Zustände zu entwickeln, erhöht.
Massnahmen:
Mässige hypoglykämische Zustände, die ohne Bewusstseinsverlust und neurologische Symptome einhergehen, können mittels Zuckeraufnahme, Dosisanpassung und/oder Änderung der Diät korrigiert werden. Durch den Arzt sollte eine engmaschige Überwachung erfolgen, bis sicher ist, dass der Patient ausser Gefahr ist.
Bei schweren hypoglykämischen Zuständen mit Koma, Krämpfen oder anderen neurologischen Störungen, ist eine notfallmässige Behandlung sofort nach Diagnose bzw. Verdachtsdiagnose und noch vor der Hospitalisation notwendig.
Bei diagnostiziertem oder vermutetem hypoglykämischen Koma ist dem Patienten unverzüglich eine i.v.-Injektion einer konzentrierten Glukoselösung (30-50%) zu applizieren. Anschliessend sollte eine weniger konzentrierte Glukoselösung (10%) mit einer Geschwindigkeit infundiert werden, die einen Blutzuckerspiegel unter 100 mg/dl gewährleistet. Die Patienten sind je nach Zustand während mindestens 48 Stunden durch den Arzt engmaschig zu überwachen.
Glukagon soll nicht zur Behandlung einer Hypoglykämie verwendet werden, da durch die sekundär verstärkte Insulinsekretion ein Rückfall verursacht werden kann.
Chirurgische Eingriffe
Glucovance/- mite muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation abgesetzt und darf frühestens 48 Stunden danach und nur bei Vorliegen einer normalen Nierenfunktion fortgeführt werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
·Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt weiterführen. Übergewichtige Patienten sollten eine kalorienarme Diät einhalten.
·Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig gemacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung notwendig.
·Eine Abnahme der Vitamin B12 Absorption sowie eine Abnahme der Vitamin B12 Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
·Bei geplanten chirurgischen Eingriffen oder anderen Ursachen für eine Dekompensation des Diabetes sollte die Anwendung von Insulin in Erwägung gezogen werden.
·Vorsicht ist bei Patienten mit nachgewiesener Allergie gegen Sulfonamide geboten.
·Da das Arzneimittel Laktose enthält, ist Vorsicht geboten bei kongenitaler Galaktosämie, Glukose- und Galaktosemalabsorptionssyndrom oder bei Laktase-Mangel.
·Eine Sulfonylharnstoffbehandlung von Patienten mit G6PD-Mangel kann zu einer hämolytischen Anämie führen. Da Glibenclamid zu den Sulfonylharnstoffen gehört, ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Glucovance bei Patienten mit G6PD-Mangel und es sollte eine Sulfonylharnstoff-freie Behandlung in Betracht gezogen werden.