Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften blieben im Wesentlichen unbeeinflusst von der Dosis des Enzyms. Nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 0,2 mg/kg hatte Agalsidase alfa ein biphasisches Verteilungs- und Eliminationsprofil im Kreislauf.
Die pharmakokinetischen Parameter waren bei männlichen und weiblichen Patienten nicht signifikant unterschiedlich.
Absorption
Den erwachsenen männlichen Patienten wurden Einzeldosierungen im Bereich von 0,007-0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 20-40 Minuten dauernde intravenöse Infusionen verabreicht, während die weiblichen Patienten 0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 40 Minuten dauernde Infusion erhielten.
Distribution
Aufgrund der Ähnlichkeit der pharmakokinetischen Eigenschaften von Agalsidase alfa bei männlichen und weiblichen Patienten wird erwartet, dass die Gewebeverteilung in den wichtigsten Geweben und Organen bei männlichen und weiblichen Patienten ebenfalls vergleichbar ist.
Metabolismus
Nach sechs Monaten Replagal-Behandlung zeigten 12 von 28 männlichen Patienten eine veränderte Pharmakokinetik mit einer deutlich erhöhten Clearance. Diese Veränderungen hingen mit der Entwicklung von Antikörpern mit niedrigem Titer auf Agalsidase alfa zusammen, bei den untersuchten Patienten wurden jedoch keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet.
Auf der Grundlage der Analyse von Leberbiopsien, die männlichen Patienten mit Fabry-Syndrom vor und nach der Anwendung entnommen wurden, wurde die Gewebe-Halbwertzeit auf mehr als 24 Stunden geschätzt, und die hepatische Aufnahme des Enzyms wird auf 10% der verabreichten Dosis geschätzt.
Elimination
Die Eliminations-Halbwertzeit betrug 108 ± 17 Minuten bei männlichen Patienten, verglichen mit 89 ± 28 Minuten bei weiblichen Patienten, und das Verteilungsvolumen betrug bei beiden Geschlechtern etwa 17% Körpergewicht. Die nach Körpergewicht normierte Clearance betrug 2,66 bzw. 2,10 ml/Min/kg bei männlichen bzw. weiblichen Patienten. Agalsidase alfa ist ein Protein, und es kann angenommen werden, dass der Abbau dem Stoffwechselweg anderer Proteine folgen wird, z.B. Peptid-Hydrolyse.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Da erwartet wird, dass der Metabolismus über Peptid-Hydrolyse erfolgt, wird nicht erwartet, dass Leberfunktionsstörungen die Pharmakokinetik von Agalsidase alfa in klinisch signifikanter Weise beeinflussen werden.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Elimination von Agalsidase alfa wird als unwesentlicherer Ausscheidungsweg betrachtet, da die pharmakokinetischen Parameter durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht verändert werden.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern im Alter von 7-18 Jahren erfolgte die Clearance von Replagal aus dem Kreislauf bei einer Dosierung von 0,2 mg/kg schneller als bei Erwachsenen. Die durchschnittliche Clearance von Replagal bei Kindern im Alter von 7-11 Jahren, bei Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren bzw. bei Erwachsenen betrug 4,2 ml/Min/kg, 3,1 ml/Min/kg bzw. 2,3 ml/Min/kg. Die pharmakodynamischen Daten deuten darauf hin, dass bei einer Replagal-Dosierung von 0,2 mg/kg der Rückgang von Gb3 im Plasma bei Jugendlichen und kleinen Kindern mehr oder weniger vergleichbar ist (siehe «Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik»).