Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09DA02
Wirkungsmechanismus
Eprosartan
Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten werden nach ihrer chemischen Struktur in drei Gruppen unterteilt: nicht-Biphenyl, nicht-Tetrazole, nicht-Heterozyklen.
Eprosartan ist ein potenter, nicht peptidischer, oral wirksamer nicht-Biphenyl, nicht-Tetrazole Angiotensin II-Antagonist. Eprosartan bindet selektiv an AT1-Rezeptoren.
Angiotensin II ist ein potenter Vasokonstriktor und das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, als welches es eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie spielt. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, welcher in vielen Körpergeweben (z.B. glatte Gefässmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz) vorkommt, wo es für verschiedene wichtige biologische Wirkungen verantwortlich ist, wie Vasokonstriktion, Natrium-Retention und Aldosteron-Freisetzung.
Seit kurzem wird Angiotensin II durch seinen Einfluss auf das Wachstum von Herzzellen und glatten Muskelzellen mit der Entstehung von Herz- und vaskulärer Hypertrophie in Verbindung gebracht.
Bei gesunden Freiwilligen antagonisiert Eprosartan die Wirkung von Angiotensin II auf den Blutdruck, den renalen Blutfluss und die Aldosteron-Freisetzung.
Eine maximale Blutdrucksenkung wurde bei den meisten Patienten nach 2-3 Wochen erreicht. Die bei Hypertonikern erreichte Blutdrucksenkung ist unabhängig davon, ob die Tagesdosis als Einzeldosis eingenommen oder auf zwei Dosen aufgeteilt wird. Die Blutdruckkontrolle bleibt über 24 Stunden gleichmässig erhalten, ohne dass es nach einer ersten Gabe zu einer orthostatischen Hypotonie oder Reflextachykardie kommt. Das Absetzen von Eprosartan führt nicht zu einem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound).
Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt die Blutdrucksenkung keine Änderung der Herzfrequenz.
Bei Patienten mit Hypertonie hat Eprosartan keinen Einfluss auf die Gesamtcholesterin-, Triglycerid- und LDL-Cholesterin-Spiegel im Nüchternzustand. Im weiteren hat es auch keinen Einfluss auf den Blutzuckerspiegel im Nüchternzustand.
Eprosartan hat keinen Einfluss auf die autoregulativen Mechanismen der Nieren. Bei gesunden jungen Männern wurde gezeigt, dass Eprosartan den durchschnittlichen effektiven renalen Plasmafluss erhöht. Bei Patienten mit essentieller Hypertonie oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird bei der Einnahme von Eprosartan die renale Funktion aufrechterhalten.
Eprosartan vermindert weder bei gesunden Männern, noch bei Patienten mit essentieller Hypertonie oder Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades die glomeruläre Filtrationsrate.
Eprosartan hat bei gesunden Personen, die eine salzarme Diät einhalten, einen natriuretischen Effekt. Bei Patienten mit essentieller Hypertonie und bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades kann Eprosartan sicher angewendet werden, ohne dass eine Natriumretention oder eine Verschlechterung der renalen Funktion verursacht wird.
Eprosartan hat keinen signifikanten Einfluss auf die Harnsäureausscheidung im Urin.
Wirkungen, welche mit Bradykinin in Zusammenhang stehen (wie z.B. unter ACE-Hemmern), wie z.B. Husten, werden durch Eprosartan nicht verstärkt. In einer prospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Eprosartan behandelt wurden (1,5%), signifikant (p<0,05) tiefer war als bei den Patienten, welche mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (5,4%). Ebenso war die Inzidenz von Husten jeglicher Art bei der Behandlung mit Eprosartan signifikant tiefer (p<0,05) als bei der Behandlung mit ACE-Hemmern (21,2% vs. 29,9%).
In einer weiteren Studie, bei Patienten, welche bei einer vorherigen Behandlung mit einem ACE-Hemmer unter Husten litten, betrug die Inzidenz unter Eprosartan 2,6%, unter ACE-Hemmern 25% und unter Placebo 2,7%. Die Inzidenz von trockenem Husten war somit unter Eprosartan signifikant niedriger als unter dem ACE-Hemmer (p<0,01); gegenüber Placebo war der Unterschied nicht signifikant. Die Inzidenz von Husten jeglicher Art war unter Eprosartan (24%) ebenfalls signifikant (p<0,01) tiefer als unter dem ACE-Hemmer (57%), jedoch nicht gegenüber Placebo (25%). Weiter wurde in einer Analyse von 6 doppelblinden klinischen Studien mit insgesamt 1554 Patienten festgestellt, dass die Inzidenz von Husten, welcher von den Patienten spontan angegeben wurde, unter Eprosartan (3,5%) im gleichen Bereich lag wie unter Placebo (2,6%).
In drei klinischen Studien mit insgesamt 791 Probanden wurde gezeigt, dass der Effekt auf den Blutdruck bei Eprosartan ebenso gross war wie beim ACE-Hemmer Enalapril.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum aus der Klasse der Thiazide (Benzothiadiazine). Thiazide beeinflussen die Elektrolyt-Reabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in ungefähr gleichem Masse erhöhen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid senkt das Plasmavolumen, steigert die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion und als Folge davon den renalen Kalium- und Bikarbonatverlust und senkt den Serumkaliumspiegel. Die antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid ist auf die diuretische Wirkung (Abnahme des Plasmavolumens) und bei Langzeittherapie auf die Senkung des peripheren Widerstandes zurückzuführen.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein.
Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23 – 1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68 – 4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95-%KI: 1,7 – 2,6) auf 3,9 (95-%-KI: 3,0 – 4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7 – 10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Eprosartan/Hydrochlorothiazid
Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Eprosartan führt dosisabhängig zu einer stärkeren Blutdrucksenkung als mit den Einzelsubstanzen. Die Gabe von Eprosartan wirkt dem Hydrochlorothiazid-bedingten Kaliumverlust entgegen, vermutlich aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems. Das Einsetzen der Diurese beginnt innerhalb von zwei Stunden nach Einnahme von Teveten plus, mit einem Höchstwert nach ca. 3-4 Stunden.
In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die «ONTARGET»–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die «VA NEPHRON-D»-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der «ALTITUDE»-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Pharmakodynamik
Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».