Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01AH

Wirkungsmechanismus
Parecoxib ist eine Vorstufe von Valdecoxib. Der Wirkungsmechanismus von Valdecoxib beruht auf einer Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2)-vermittelten Prostaglandinsynthese. Die Cyclooxygenase ist für die Bildung von Prostaglandinen verantwortlich. Zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, wurden identifiziert. COX-2 ist die Isoform des Enzyms, von der gezeigt wurde, dass sie durch pro-inflammatorische Reize induziert wird, und von der postuliert wird, dass sie primär für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. In therapeutischen Dosen ist Valdecoxib ein selektiver COX-2 Hemmer von sowohl peripheren als auch zentralen Prostaglandinen und hemmt die COX-1 nicht, wodurch die COX-1-abhängigen physiologischen Prozesse in Geweben, insbesondere Magen, Darm und Thrombozyten, nicht beeinflusst werden. Es wird vermutet, dass die COX-2 auch an Ovulation, Implantation und dem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli und an zentralnervösen Funktionen (Fieberauslösung und Schmerzwahrnehmung) beteiligt sind.

Pharmakodynamik und klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Bextra iv/im wurde in Schmerzstudien bei Dental-, gynäkologischen (Hysterektomie), orthopädischen (Knie- und Hüftersatz), laparoskopischen Cholezystektomie und koronaren Bypass-Operationen nachgewiesen. Ein klinisch relevanter analgetischer Effekt trat nach 23-39 Minuten ein. Nach Gabe einer Einmaldosis war die Dauer der Analgesie abhängig von der Dosis und dem klinischen Schmerzmodell und hielt zwischen 6 und über 24 Stunden an. Das Ausmass des analgetischen Effektes einer 40-mg-Dosis war vergleichbar mit der Gabe von 60 mg Ketorolac i.m. oder 30 mg Ketorolac i.v. oder 12 mg i.m. Morphin. In der Beurteilung der Therapien erleichterte Parecoxib (40 mg i.v. alle 12 Stunden) in Kombination mit kontrollierter Morphingabe nach Knie- oder Hüftersatzoperationen oder abdominaler Hysterektomien die postoperativen Schmerzen und senkte den Morphinbedarf bis zu 36% über 24 Stunden, verglichen mit Patienten, die nur Morphin erhielten. Die Opiat-typischen Nebenwirkungen (Nausea, Erbrechen, Obstipation) wurden durch diese Morphinreduktion nicht vermindert. Die gleichen Ergebnisse zeigten sich bei der Komedikation nach koronaren Bypassoperationen. Parecoxib 40 mg, verabreicht vor einer laparoskopischen Cholezystektomie, gefolgt von 40 mg Valdecoxib 1× täglich, zeigte eine effektive Schmerzerleichterung und reduzierte den Opioidbedarf zur Analgesie über 5 Tage.

Gastrointestinale Studien
In Kurzzeitstudien (7 Tage) war die Inzidenz von endoskopisch feststellbaren gastroduodenalen Ulzera bzw. Erosionen bei jungen und älteren (Â≥ 65 Jahre) Probanden, die Bextra iv/im 20 mg oder 40 mg 2× täglich (0-2% ) erhalten hatten, gleich wie bei Plazebo (0%), und statistisch signifikant niedriger als die Inzidenz, die mit der empfohlenen Dosierung von 30 mg Ketorolac 4× täglich ( 23-39%) oder Naproxen 500 mg 2× täglich (17%) beobachtet wurde.

Studien zur postoperativen Sicherheit nach Bypassoperationen (CABG)
Zusätzlich zur routinemässigen Erfassung von unerwünschten Ereignissen wurden im Voraus definierte Ereigniskategorien, die von einem unabhängigen Expertengremium bewertet wurden, in zwei plazebokontrollierten Studien zur Verträglichkeit untersucht. Dabei erhielten die Patienten Parecoxib-Natrium über mindestens 3 Tage und wurden danach für 10 bis 14 Tage auf orales Valdecoxib umgestellt. Während der Behandlung erhielten alle Patienten eine analgetische Standardtherapie.
Bei beiden CABG-Studien erhielten die Patienten vor der Randomisierung und während der gesamten Studiendauer niedrig dosierte Acetylsalicylsäure.
Die erste CABG-Studie war eine 14tägige, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie. Die Patienten wurden mindestens 3 Tage lang mit zweimal täglich 40 mg Parecoxib-Natrium i.v. gefolgt von zweimal täglich 40 mg Valdecoxib (Parecoxib-Natrium/Valdecoxib-Gruppe: n= 311) oder mit Plazebo/Plazebo (n= 151) behandelt. Es wurden neun im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse; Perikarditis; erstmaliges Auftreten oder Exazerbation einer Herzinsuffizienz; Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt; grössere Blutungen ausserhalb des GI-Traktes; Infektionen; nichtinfektiöse Lungenbeschwerden und Tod). Im Vergleich zur Plazebogruppe ergab sich in der Parecoxib-Natrium/Valdecoxib-Gruppe sowohl für die Phase der i.v. Gabe (0,0% vs. 2,2%) wie auch über die gesamte Studiendauer (1,3% vs. 4,8%) eine signifikant (p < 0,05) höhere Inzidenz an kardiovaskulären/thromboembolischen Ereignissen (Myokardinfarkt, Ischämie, zerebrovaskuläre Ereignisse, tiefe Venenthrombosen und Lungenembolie). Postoperative Wundheilungsstörungen (zumeist sternale Wundheilung) wurden unter der Parecoxib/Valdecoxib-Behandlung häufiger beobachtet.
In der zweiten CABG-Studie wurden vier im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse; Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen/Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt; postoperative Wundheilungsstörungen). Innerhalb von 24 Stunden nach ihrer CABG-Operation wurden die Patienten randomisiert den folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet: zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v. gefolgt von 20 mg i.v. alle 12 Stunden über mindestens 3 Tage und anschliessend orales Valdecoxib (20 mg alle 12 Stunden) für den Rest der 10-tägigen Behandlungszeit (n= 544); zunächst i.v. Plazebo dann orales Valdecoxib (n= 544); zunächst i.v. Plazebo gefolgt von oralem Plazebo (n= 548). Im Vergleich zur Plazebo/Plazebo-Gruppe (0,5%) wurden in der Parecoxib/Valdecoxib-Gruppe (2,0%) signifikant (p= 0,033) mehr Ereignisse der Kategorie «kardiovaskulär/thromboembolisch» beobachtet. Die Behandlung mit Plazebo und Valdecoxib war im Vergleich mit der Plazebo/Plazebo-Behandlung ebenfalls mit einer höheren Inzidenz kardiovaskulärer/thromboembolischer Ereignisse verbunden, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Drei der insgesamt sechs kardiovaskulären/thromboembolischen Ereignisse in der Plazebo/Valdecoxib-Gruppe traten während der Plazebo-Behandlung auf. Diese Patienten erhielten kein Valdecoxib. Die im Voraus definierten Ereignisse, die in allen drei Behandlungsgruppen am häufigsten auftraten, betrafen die Kategorie postoperative Wundheilungsstörungen und schlossen tiefe Infektionen von Operationswunden und Komplikationen bei der sternalen Wundheilung ein.
Bei keiner der im Voraus definierten, anderen Ereigniskategorien (Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt; postoperative Wundheilungsstörungen) ergab sich ein signifikanter Unterschiede zwischen Verum und Plazebo.

Studie zur Sicherheit bei allgemeinchirurgischen Eingriffen
In einer grossen (n= 1050) Studie bei überwiegend orthopädischen/allgemeinchirurgischen Eingriffen erhielten die Patienten entweder zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v., dann mindestens 3 Tage lang 20 mg Parecoxib i.v. alle 12 Stunden, gefolgt von 20 mg Valdecoxib oral alle 12 Stunden für den Rest der insgesamt 10tägigen Behandlungszeit (n= 525) oder Plazebo i.v. gefolgt von oralem Plazebo (n= 525). Bei diesen postoperativen Patienten ergab sich kein signifikanter Unterschied im generellen Verträglichkeitsprofil (einschliesslich der vier oben in der zweiten CABG-Studie im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien) zwischen der Parecoxib/Valdecoxib- und der Plazebo-Behandlung.

Thrombozytenstudien
In einer Reihe von kleinen Multiple-Dose-Studien an jungen und älteren Probanden hatte die Gabe von 20 oder 40 mg Bextra iv/im zweimal täglich keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation oder Blutung - verglichen zu Plazebo. Bei jungen Probanden hatte die Gabe von 40 mg Bextra iv/im 2× täglich keinen klinisch signifikanten Effekt auf die durch Acetylsalicylsäure vermittelte Hemmung der Thrombozytenfunktion.