Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX28

Pharmakodynamische Eigenschaften
Imatinib hemmt die Tyrosin-Kinase-Aktivität von Bcr-Abl in vitro, auf der zellulären Ebene und in vivo. In Bcr-Abl-positiven Zell-Linien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) inhibiert Imatinib selektiv die Proliferation und induziert Apoptose.
Zusätzlich hemmt Imatinib die Tyrosin-Kinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors («platelet-derived growth factor», PDGF) und des Stammzellfaktor («stem cell factor», SCF)-Rezeptors c-Kit und inhibiert die PDGF- und SCF-abhängigen zellulären Vorgänge.

In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert die Apoptose von gastrointestinalen Stromatumorzellen (GIST-Zellen), die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen.
Präklinische und klinische Daten weisen auf eine mögliche Resistenzentwicklung infolge verschiedener Mechanismen bei bestimmten Patienten hin.

Klinische Studien bei CML
Drei offene, nicht kontrollierte klinische Phase II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML in der myeloischen Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Patienten mit Versagen einer vorausgehenden Therapie mit Interferon alfa (IFN) in der chronischen Phase durchgeführt.
Eine grosse offene kontrollierte Phase III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML durchgeführt. Kinder und Jugendliche wurden in zwei Phase I-Studien behandelt.
38-40% der Patienten der klinischen Studien waren Â≥60 Jahre und 10-12% der Patienten Â≥70 Jahre alt.

Chronische Phase, neu diagnostisiert: In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Glivec 400 mg vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m²/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m²/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monaten der Studie erhielten 50% der Glivec-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage).
In der Interimanalyse der Studie nach 12 Monaten waren das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) bei Glivec 94,4% vs. IFN+Ara-C 54,6%, das relevante zytogenetische Ansprechen 82,6% vs. 20,3% und das komplette zytogenetische Ansprechen 67,8% vs. 7,4%
Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des validierten FACT-BRM-Fragebogens gemessen. Im Glivec-Arm wurden alle Bereiche mit höheren Punktzahlen bewertet als im IFN-Ara-C-Arm. Die Daten zur Lebensqualität zeigten, dass die Patienten unter der Behandlung mit Glivec ihr Wohlbefinden aufrecht erhalten konnten.

Versagen auf Interferon alfa, chronische Phase: (532 Patienten, initiale Dosis 400 mg 1× täglich) 60% der Patienten hatten ein relevantes zytogenetisches Ansprechen, 42% hatten eine komplette Remission. Ein komplettes hämatologisches Ansprechen wurde bei 93% der Patienten erreicht.

Akzelerierte Phase: (235 Patienten, davon waren 63% schon in der akzelerierten Phase vorbehandelt; 77 Patienten erhielten eine Dosis von Imatinib 400 mg 1×/d bzw. 158 Patienten 600 mg 1×/d). Bei 70% der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen werden, bei 28% ein komplettes hämatologisches Ansprechen, bei 25% ein relevantes zytogenetisches Ansprechen (d.h. eine Reduktion auf <35% Ph+ Metaphasen), bei 18% eine komplette zytogenetische Remission. Zwischen der Dosis von 400 mg und 600 mg fanden sich keine signifikanten Unterschiede im Primärendpunkt hämatologische Remission, es fand sich aber ein Trend zu besserem zytogenetischem Ansprechen und längerer Dauer des zytogenetischen Ansprechens bei Patienten, die mit der Dosis von 600 mg behandelt wurden. In dieser Studie fand sich ein signifikanter Unterschied in der Zeit zu Progression für die 600 mg Dosis.

Myeloische Blastenkrise: (260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären Wirksamkeitsparameter «komplettes hämatologisches Ansprechen» zeigten 31% der Patienten ein Ansprechen («confirmed hematological response», 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Ein relevantes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 15% der Patienten gesehen. Die mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7,7 bzw. 4,7 Monate.

Kinder und Jugendliche: Insgesamt 31 pädiatrische Patienten mit CML in der chronischen Phase (n= 15) oder CML in der Blastenkrise bzw. mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (n= 16) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den CML-Patienten waren 28% zwischen 2 und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Glivec-Dosierungen von 260 mg/m²/d (n= 6), 340 mg/m²/d (n= 11), 440 mg/m²/d (n= 8) und 570 mg/m²/d (n= 6) behandelt. Unter den 13 CML-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein komplettes und 4 (31%) ein partielles zytogenetisches Ansprechen, was einem relevanten zytogenetischen Ansprechen von 85% entspricht. Weitere acht Kinder (3 mit CML, 4 mit akuter Leukämie) wurden in einer zusätzlichen Phase I-Studie behandelt. Drei Kinder erhielten eine Dosierung von 173-200 mg/m²/d, vier eine Dosierung von etwa 260 mg/m²/d und ein Kind eine Dosierung von 360 mg/m²/d. Zwei der drei CML-Patienten erreichten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen. Bei den insgesamt 39 Kindern gab es keine besonderen sicherheitsrelevanten Befunde im Vergleich zu den Studien mit Erwachsenen.

Klinische Studien bei GIST
Eine offene, randomisierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder mit 400 mg oder 600 mg Imatinib einmal täglich oral behandelt wurden (im Mittel 6-12 Monate, max. 24 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 83 Jahren und sie wiesen als pathologische Diagnose einen c-Kit-positiven, malignen, unresezierbaren und/oder metastasierten GIST auf.
Die Ansprechrate (Response Rate) betrug bei 400 mg 37% und bei 600 mg 43,2%. Es gab keine Complete Response.
Während der derzeitigen medianen Beobachtungszeit von 7 Monaten (7 Tage-13 Monate) trat bei keinem der ansprechenden Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung auf.