Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Glivec wurde in einem Dosisbereich vom 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im «steady state» untersucht.
Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1,5-2,5fache.
In populationskinetischen Untersuchungen fand sich kein Gechlechtsunterschied und eine beim Erwachsenen zu vernachlässigende Gewichtsabhängigkeit.

Absorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Kapseln beträgt 98%. Der Variationskoeffizient für die Plasma-AUC (Area Under the Curve) von Imatinib liegt nach oraler Gabe zwischen 40-60%. Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Absorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax) mit einer geringen Reduktion der AUC (7,4%).

Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%, hauptsächlich an Albumin, geringfügig an alphasaures Glykoprotein und mit nur sehr geringer Bindung an Lipoprotein. Die Körperverteilung ist mit einem Distributionsvolumen von 4,9 l/kg Körpergewicht hoch. Der Anteil in den Erythrozyten ist gering. Die Verteilung in den Körpergeweben ist nur präklinisch dokumentiert. Hier findet sich eine hohe Aufnahme in die Nebennieren, Genitalien und nur eine geringe Aufnahme in das zentrale Nervensystem.

Metabolismus
Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat, welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (siehe «Interaktionen»).

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich.

Kinetik in speziellen Patientengruppen
Bei GIST- Patienten war die Exposition im steady-state 1,5fach höher als bei CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg/d). Auf der Grundlage vorläufiger populations-pharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance (CL/f). Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Pädiatrie
Bei den Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m² zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m²/d resultierte in einer 1,7fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.

Nieren- und Leberinsuffizienz
Untersuchungen bei Leber- und Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Daher sollte Glivec mit Vorsicht bei diesen Patienten eingesetzt werden. Auf Grund des geringen Anteils der Niere bei der Elimination von Imanitib sind bei Niereninsuffizienz keine Probleme zu erwarten.