Präklinische Daten

Unter chronischer Imatinib-Behandlung trat bei Ratten eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen auf, bei Affen zeigte sich eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen.

Mutagenität
Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem bakteriellen Test in vitro (Ames Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus Lymphoma Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.

Reproduktionstoxizität
Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität. Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten, ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere, doch zeigten sich bei einer Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber bei Dosen von Â≤20 mg/kg, ein signifikant erhöhter Postimplantationsverlust und eine verminderte Anzahl lebender Feten.
In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten war bei einer Dosis von 45 mg/kg/d die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten bei der Gruppe mit 45 mg/kg/d beobachtet wurden. Der «No Toxic Effect Level» betrug 45 mg/kg/d für die Muttertiere und 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen) für die F1-Generation.
Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von Â≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von Â≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.

Kanzerogenizität
Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.