Unerwünschte Wirkungen

Die Mehrzahl der Patienten wies zu irgendeinem Zeitpunkt unerwünschte Wirkungen auf, die jedoch meistens von geringem bis mässigem Schweregrad waren. Eine klare Kausalitätsbeziehung ist auf Grund der Symptome der Grundkrankheit häufig nicht möglich.
In den klinischen Studien bei CML wurde ein Behandlungsabbruch auf Grund arzneimittelbedingter unerwünschter Wirkungen bei 1% der Patienten in der chronischen Phase mit Nichtansprechen auf Interferon alfa, bei 2% der Patienten in der akzelerierten Phase und bei 5% der Patienten in der Blastenkrise beobachtet.
In der klinischen Studie bei GIST wurde die Behandlung auf Grund von arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen bei 3,4% abgebrochen.
Die unerwünschten Wirkungen waren bei CML- und bei GIST-Patienten mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Das Ausmass der Myelosuppression war niedriger bei GIST und intratumorale Einblutungen wurden nur in der GIST-Population beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen bei CML-und GIST-Patienten waren leichte Übelkeit (50-60%), Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und Hautrötung, die leicht beherrschbar waren.
Ödeme und Flüssigkeitsretention wurden in allen Studien gefunden mit 47-59% bzw. 7-13%. Diese waren schwer bei 1-3% bzw. 1-2% der Patienten. Vorwiegend waren dies periorbitale Ödeme oder Ödeme der unteren Gliedmassen. Vereinzelt wurde das Auftreten eines Glaukoms beobachtet, welches mit der Flüssigkeitsretention in Zusammenhang gebracht wird. Weiterhin fanden sich Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle Gewichtszunahme. Im Allgemeinen konnten sie durch ein Unterbrechen der Behandlung mit Glivec und durch Diuretika oder andere geeignete supportive Massnahmen beherrscht werden. Vereinzelt können diese Ereignisse jedoch schwer oder lebensbedrohend sein und ein Patient in der Blastenkrise verstarb nach einer komplizierten Krankengeschichte mit Pleuraerguss, Stauungsherzinsuffizienz und Nierenversagen. Die Häufigkeit dieser Ereignisse scheint mit der Dosis korreliert zu sein. Es findet sich eine Zunahme bei Dosen >600mg/d.
Diejenigen unerwünschten Wirkungen, die häufiger als nur in Einzelfällen auftraten, werden im Folgenden gegliedert nach Organsystemen und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet.
Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermassen definiert (nach CIOMS): Sehr häufig: >10%; häufig: >1% Â≤10%; gelegentlich: >0,1% Â≤1%; selten: >0,01% Â≤0,1%; sehr selten: Â≤0,01%.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Periphere Ödeme (56%), Ermüdung (15%).

Häufig: Flüssigkeitsretention, Fieberzustand, Schwäche, Schüttelfrost, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Unpässlichkeit, Blutung.

Selten: Ödeme des Unterhautgewebes.

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie, Herpes simplex, Herpes zoster, Infektionen der oberen Atemwege.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Neutrozytopenie (14%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (11%).

Häufig: Fiebrige Neutrozytopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Knochenmarkdepression.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Gelegentlich: Dehydratation, Hyperurikämie, Hypokaliämie, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Gicht, Hypophosphatämie.

Selten: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.

Psychische Störungen

Gelegentlich: Depression, Beklemmungen, verminderte Libido.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (11%).

Häufig: Benommenheit, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Zerebrale Blutungen, Synkope, periphere Neuropathie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche.

Selten: Zerebrales Ödem, erhöhter intrakranialer Druck.

Augenleiden

Häufig: Konjunktivitis, vermehrter Tränenfluss, verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Augenreizung, Bindehautblutung, trockene Augen, Augenhöhlenödem.

Selten: Makulaödem, Papillenödem, Retinalblutungen.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Lungenödem, Tachykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Hämatom, Hypertonie, Hypotonie, Erröten, peripheres Kältegefühl.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Epistaxis, Dyspnoe.

Gelegentlich: Pleuraerguss, Husten, Rachen- und Halsschmerzen.

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen (14%).

Häufig: Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundulzera.

Gelegentlich: Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Melaena, Aszites, Magengeschwür, Gastritis, Aufstossen, Mundtrockenheit.

Selten: Kolitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Erhöhte Leberenzyme.

Gelegentlich: Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie.

Selten: Leberversagen.

Funktionsstörungen der Haut

Sehr häufig: Periorbitale Ödeme (32%), Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag (26%).

Häufig: Gesichtsödem, Augenlidödem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen.

Gelegentlich: Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Brüchigwerden der Nägel, Photoempfindlichkeit, Purpura, Hypothrichose, Cheilitis, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis und bullöse Bläschenbildung.

Selten: Angioödem, bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Muskelverhärtung und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (14%).

Häufig: Anschwellen der Gelenke.

Gelegentlich: Ischiasbeschwerden, Gelenk- und Muskelsteifigkeit.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Hämaturie.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Gelegentlich: Gynäkomastie, Brustvergrösserung, Skrotumödem, Menorrhagie, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der Sexualfunktion.

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtsverlust.

Veränderungen der Laborwerte
Bei CML-Patienten traten Zytopenien und dabei besonders Neutropenien und Thrombozytopenien in allen Studien auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei Dosen von >750 mg (Phase I-Studie). Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch ebenfalls deutlich vom Stadium der Erkrankung abhängig, wobei die Häufigkeit von Grad 3- oder 4-Neutropenien (ANC <1,0× 109/l) und -Thrombozytopenien (Thrombozyten <50× 109/l) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4 bis 6-mal höher (58-62% und 42-58% für Neutropenie bzw. Thrombozytopenie) war als in der chronischen Phase (14% Neutropenie und 7% Thrombozytopenie). In der chronischen Phase der CML wurden eine Grad 4-Neutropenie (ANC <0,5× 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozyten <10× 109/l) bei 2% bzw. <1% der Patienten beobachtet. Die mittlere Dauer der Neutropenie und Thrombozytopenie betrug 2-3 bzw. 3-4 Wochen und konnte im Allgemeinen durch eine Dosisreduktion oder mit einer Behandlungspause von Glivec beherrscht werden. In seltenen Fällen war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich.
Bei Patienten mit GIST wurde in 3,4% bzw. 0,7% der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4-Anämie berichtet. Diese könnten zumindest bei einigen dieser Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestanden haben. Eine Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie wurde bei 4,1% bzw. 3,4% der Patienten beobachtet und eine Grad 3-Thrombozytopenie bei 0,7% der Patienten. Kein Patient entwickelte eine Grad 4-Thrombozytopenie. Die Abnahme der weissen Blutkörperchen und der Neutrophilenzahl trat vor allem in den ersten 6 Wochen der Therapie auf. Danach blieben die Werte relativ stabil.

Gelegentlich traten deutliche Erhöhungen der Transaminasen und des Bilirubin auf (<4% der Patienten). Diese waren durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar (die mediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 0,5% der Patienten musste die Behandlung wegen Veränderungen der Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden. Ein Patient in der akzelerierten Phase verstarb jedoch an akutem Leberversagen, wobei eine Arzneimittelwechselwirkung mit hohen Dosen von Paracetamol nicht ausgeschlossen werden konnte (siehe «Interaktionen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich traten erhöhte Werte für alkalische Phosphatase, Kreatinphosphokinase, Kreatinin und Laktatdehydrogenase im Blut auf.