Pharmakokinetik

Distribution
Ertapenem weist eine starke Bindung an menschliche Plasmaproteine auf. Bei jungen gesunden Erwachsenen nahm die Proteinbindung von Ertapenem mit zunehmenden Plasmakonzentrationen von ca. 95% Bindung bei einer Plasmakonzentration von <100 Mikrogramm/ml auf ca. 85% Bindung bei einer ungefähren Plasmakonzentration von ca. 300 Mikrogramm/ml ab.
Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Ertapenem nach einer 30-minütigen Infusion einer Einzeldosis von 1 oder 2 g bei jungen gesunden Erwachsenen sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2:
Plasmakonzentration von Ertapenem nach Gabe einer Einzeldosis

* Intravenöse Dosen wurden mit konstanter Geschwindigkeit über 30 Minuten infundiert.
Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Ertapenem bei Erwachsenen nimmt in einem Dosisbereich von 0,5-2 g nahezu proportional zur Dosis zu.
Nach mehrfach verabreichten intravenösen Dosen von 0,5-2 g täglich erfolgt bei Erwachsenen keine Kumulation von Ertapenem.
Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen (µg/ml) von Ertapenem bei Kindern und Jugendlichen sind in der Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3:
Plasmakonzentration von Ertapenem bei pädiatrischen Patienten nach Einzeldosis IV*

* IV Dosen wurden konstant über 30 Minuten infundiert.
† bis zur Maximaldosis von 1 g/Tag
‡ bis zur Maximaldosis von 2 g/Tag
§ Basiert auf 3 Patienten aus 2 Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien, die sich für eine pharmakokinetische Evaluation zur Verfügung stellten und 1 g Ertapenem erhielten.
Das Verteilungsvolumen (Vdss) von Ertapenem beträgt 8,6 bis 8,9 Liter bei Männern und 7,0 bis 7,5 Liter bei Frauen, ungefähr 0,2 Liter/kg bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Kindern und ungefähr 0,16 Liter/kg bei 13 bis 17 Jahre alten Kindern und Jugendlichen.
Ertapenem penetriert in soginduzierte Hautblasen. Die Ertapenem-Konzentrationen, die in der Blasenflüssigkeit am 3. Tag nach einer intravenös verabreichten Dosis von 1 g einmal täglich bei allen Probenentnahmezeitpunkten erreicht wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt. Das Verhältnis der AUC der Blasenflüssigkeit zur AUC im Plasma beträgt 0,61.
Tabelle 4:
Ertapenem-Konzentrationen (Mikrogramm/ml) bei Erwachsenen in der Blasenflüssigkeit bei allen Probenerhebungen am 3. Tag nach intravenös verabreichten Dosen von 1 g einmal täglich

Metabolismus
Bei jungen gesunden Erwachsenen entsprach nach intravenöser Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 1 g Ertapenem 94% der Radioaktivität im Plasma unverändertem Ertapenem. Der Hauptmetabolit von Ertapenem entsteht durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Ringes in der Niere.
Elimination
Ertapenem wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit bei jungen gesunden Erwachsenen und 13 bis 17 Jahre alten Patienten beträgt bei Frauen ca. 3,5 Stunden, bei Männern ca. 4,2 Stunden und bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Kindern ungefähr 2,5 Stunden.
Nach intravenöser Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 1 g Ertapenem an junge gesunde Erwachsene wurden ca. 80% im Urin und 10% in den Fäzes wieder gefunden; von den 80% der im Urin wieder gefundenen Dosis wurden ca. 38% unverändert und ca. 37% in Form des Hauptmetaboliten ausgeschieden.
Nach intravenöser Gabe einer 1-g-Dosis an junge gesunde Erwachsene lagen die durchschnittlichen Ertapenem-Konzentrationen im Urin 0-2 Stunden nach Infusion über 985 Mikrogramm/ml und in der Zeit von 12-24 Stunden nach Infusion über 52 Mikrogramm/ml.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Die Plasmakonzentrationen von Ertapenem sind bei Männern und Frauen leicht unterschiedlich, was aber klinisch unbedeutend ist (höhere Cmax und kürzere t1/2 bei Frauen bei höherer renaler Clearance von Frauen).
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ertapenem bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da der Abbau von Ertapenem durch die Leber sehr gering ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine wesentliche Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Ertapenem zu erwarten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Nach Einzeldosis
Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 1 g Ertapenem an Erwachsene sind die AUCs der Gesamtkonzentration von Ertapenem (gebunden und ungebunden) und des ungebundenen Ertapenem von Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min/1,73 m2) mit jenen von gesunden Erwachsenen (25-82 Jahre) vergleichbar. Bei mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 31-59 ml/min/1,73 m2) sind die AUCs für Gesamt-Ertapenem bzw. ungebundenes Ertapenem ca. 1,5mal bzw. 1,8mal höher als jene von gesunden Erwachsenen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 5-30 ml/min/1,73 m2) sind die AUCs der Gesamtkonzentration bzw. des ungebundenen Ertapenem ca. 2,6mal bzw. 3,4mal höher als jene von gesunden Erwachsenen. Bei hämodialysepflichtigen Patienten sind die AUCs der Gesamtkonzentration bzw.- des ungebundenen Ertapenem zwischen den Dialysebehandlungen ca. 2,9mal bzw. 6,0mal höher als jene von gesunden Erwachsenen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nach Mehrfachdosierung
Die Pharmakokinetik im Steady State nach intravenöser Mehrfachdosierung bei Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Eine Akkumulation von Ertapenem bei diesen Patienten kann nicht ausgeschlossen werden.
Es gibt keine Daten für Kinder und Jugendliche mit Niereninsuffizienz.
Ältere Patienten
Die Plasmakonzentrationen von Ertapenem liegen bei älteren Erwachsenen (≥65 Jahre) nach intravenöser Gabe einer Dosis von 1 g oder 2 g etwas höher (ca. 39% bzw. 22%) als bei jüngeren Erwachsenen (<65 Jahre) (siehe «Dosierung/Anwendung, Ältere Patienten»).
Kinder und Jugendliche
Die Plasmakonzentrationen bei 13 bis 17 Jahre alten Kindern und Jugendlichen sind mit denjenigen von Erwachsenen nach einer einmaligen IV-Tagesdosis von 1 g vergleichbar.
Nach einer Dosis von 20 mg/kg (bis zu einer Maximaldosis von 1 g) waren die pharmakokinetischen Parameterwerte bei 13 bis 17 Jahre alten Patienten im Allgemeinen mit denjenigen von gesunden jungen Erwachsenen vergleichbar. Drei von sechs 13 bis 17 Jahre alten Patienten erhielten weniger als eine 1 g-Dosis. Um eine Schätzung der pharmakokinetischen Daten für den Fall zu erlangen, dass alle Patienten dieser Altersgruppe eine Dosis von 1 g erhalten würden, wurden die pharmakokinetischen Daten rechnerisch an eine 1 g-Dosis angepasst, wobei Linearität angenommen wurde. Ein Vergleich der Ergebnisse zeigt, dass eine tägliche Dosis von 1 g Ertapenem bei 13 bis 17 Jahre alten Patienten ein pharmakokinetisches Profil erzielt, das mit demjenigen von Erwachsenen vergleichbar ist. Die Verhältnisse (13 bis 17 Jahre im Vergleich zu Erwachsenen) für AUC, die Konzentration unmittelbar am Ende der Infusion und die Konzentration in der Mitte des Dosierungsintervalls waren 0,99, 1,20, beziehungsweise 0,84.
Die Plasmakonzentrationen in der Mitte des Dosierungsintervalls nach einer einzelnen IV-Dosis von 15 mg/kg Ertapenem bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Patienten sind mit den Plasmakonzentrationen in der Mitte des Dosierungsintervalls nach einer täglichen IV-Dosis von 1 g bei Erwachsenen vergleichbar (siehe «Distribution»). Die Plasmaclearance (ml/min/kg) von Ertapenem bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Patienten ist im Vergleich zu derjenigen von Erwachsenen um ungefähr das Zweifache höher. Bei der 15 mg/kg-Dosis war der AUC-Wert (verdoppelt, um eine zweimalige tägliche Dosierung zu modellieren, d.h. Einwirkung 30 mg/kg/Tag) bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Patienten vergleichbar mit dem AUC-Wert von jungen, gesunden Erwachsenen, die eine 1 g IV-Dosis Ertapenem erhalten.