Pharmakokinetik

Drotrecogin alfa (aktiviert) und endogenes humanes Aktivierte Protein C werden im Plasma durch endogene Proteaseinhibitoren inaktiviert; der Mechanismus ihrer Plasmaclearance ist jedoch unbekannt. Die Plasma-Konzentrationen von endogenem humanem Aktiviertem Protein C liegen bei Probanden sowie bei Patienten mit schwerer Sepsis üblicherweise unterhalb der Bestimmungsgrenze und haben keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Drotrecogin alfa (aktiviert).
Bei gesunden Versuchspersonen wird innerhalb von 2 Stunden nach Beginn einer intravenösen Xigris-Infusion mit konstanter Rate mehr als 90% des Steady States erreicht. Nach Beendigung der Infusion ist die Abnahme der Plasmakonzentration von Drotrecogin alfa (aktiviert) zweiphasig; einer schnellen Initialphase (t= 13 min) und einer langsameren zweiten Phase (t= 1,6 Std.). Die kurze Halbwertszeit von 13 Minuten trifft für ungefähr 80% der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve zu und bestimmt den initialen schnellen Anstieg der Plasmakonzentration von Drotrecogin alfa (aktiviert) zum Steady-State. Die Steady State Plasmakonzentrationen von Drotrecogin alfa (aktiviert) sind über einen Bereich von 12 µg/kg/Stunde bis 48 µg/kg/Stunde proportional zur Infusionsrate.
Bei Patienten mit schwerer Sepsis werden nach Infusion von Xigris 12 µg/kg/Stunde bis 30 µg/kg/Stunde schnell Gleichgewichtskonzentrationen (C) erreicht, welche proportional zur Infusionsgeschwindigkeit sind. Bei den klinischen Prüfungen in Phase 3 betrug der Median der Clearance von Xigris 40 l/Stunde (Interquartil-Spanne: 27 bis 52 l/Stunde). Der Median der Gleichgewichtskonzentration (C) wurde mit 45 ng/ml (Interquartil-Spanne: 35 bis 62 ng/ml) innerhalb von 2 Stunden nach Infusionsbeginn erreicht. Bei der Mehrzahl der Patienten fielen die Plasmakonzentrationen von Xigris innerhalb von 2 Stunden nach Beendigung der Infusion auf Werte unter der Nachweisgrenze der Bestimmungsmethode von 10 ng/ml. Die Plasma-Clearance von Xigris ist bei Patienten mit schwerer Sepsis ungefähr 50% höher als bei gesunden Probanden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis wurden kleine, von Alter, Geschlecht, Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörungen abhängige Unterschiede in Bezug auf die Plasmaclearance von Xigris nachgewiesen. Eine Dosisanpassung aufgrund dieser alleine oder in Kombination auftretenden Faktoren ist nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Terminale Niereninsuffizienz – Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine chronische Nierenersatztherapie benötigen, waren aus der Phase-3-Studie ausgeschlossen. Bei Patienten ohne Sepsis, die hämodialysiert wurden (n= 6), betrug die Plasmaclearance (Mittelwert ± SD) von an den dialysefreien Tagen verabreichtem Xigris 30 ±8 l/Std. Bei Patienten ohne Sepsis, die sich Peritonealdialysen unterzogen (n= 5), betrug die Plasmaclearance von Xigris 23 ± 4 l/Std. Diese Clearanceraten unterschieden sich nicht erheblich von jenen normaler, gesunder Personen (28 ± 9 l/Std.) (n= 190).
Pädiatrie – Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Sepsis sind nicht nachgewiesen worden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), daher können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Die Pharmakokinetik einer Xigris-Dosis von 24 µg/kg/Std. scheint bei Kindern und bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis ähnlich zu sein.