Pharmakokinetik

Absorption
Fondaparinux wird nach subkutaner Injektion vollständig und rasch resorbiert. Seine absolute Bioverfügbarkeit beträgt 100% und der maximale Plasmaspiegel wird nach etwa 2 Stunden erreicht. Die Pharmakokinetik von Fondaparinux ist zwischen 0,75 und 8 mg proportional zur Dosis.
Bei einer Dosis ≥4 mg wird der Steady State mit einem Kumulationsfaktor 1,3 nach 3-4 Tagen erreicht.
Im Steady State bei Patienten, die eine Dosis von 2,5 mg erhalten, liegt die durchschnittliche Plasmakonzentration 2 Stunden nach der Injektion zwischen 0,32 und 0,47 mg/l.
Bei den Patienten, die, an ihr Körpergewicht angepasst, Arixtra 5 mg (KG <50 kg), 7,5 mg (KG ≥50 kg, ≤100 kg) oder 10 mg (KG >100 kg) einmal täglich subkutan erhielten, sind die Plasmaspiegel ähnlich und unabhängig von der Gewichtskategorie. Die Plasmaspiegel von Fondaparinux liegen im Steady-State zwischen 0,46 mg/l (40%) und 0,62 mg/l (54%) und 1-3 Stunden nach Applikation zwischen 1,20 mg/l (31%) und 1,26 mg/l (38%).
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux entspricht ungefähr dem Blutvolumen (7 bis 11 Liter). Bei Konzentrationen unter 2 mg/l ist Fondaparinux zu über 97% spezifisch an Antithrombin III gebunden. Bei höheren Plasmaspiegeln, die bei der therapeutischen Dosis von 2,5 mg nicht erreicht wurden, zeigt sich eine Sättigung der Bindung an Antithrombin III, mit unspezifischer Bindung an andere Plasmaproteine (1-Glykoprotein und Albumin). Fondaparinux bindet sich nicht an den Plättchenfaktor 4.
Metabolismus
Es konnte keine Metabolisierung von Fondaparinux nachgewiesen werden.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt ungefähr 13-21 Stunden. Fondaparinux wird fast ausschliesslich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die mittlere Plasma-Clearance von Fondaparinux 7,82 ml/min und die mittlere renale Clearance 5,51 ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Wegen der veränderten Nierenfunktion im Alter kann die Ausscheidung von Fondaparinux verringert sein. Bei Patienten über 75 Jahre, bei denen ein grösserer orthopädischer Eingriff erfolgte, war die geschätzte Plasmaclearance um den Faktor 1,2-1,4 niedriger als bei solchen unter 65 Jahren.
Niereninsuffizienz
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) 1,2-1,4-mal und bei mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) durchschnittlich 2-mal geringer. Bei hochgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Plasmaclearance etwa 5-mal geringer als bei normaler Nierenfunktion. Die terminale Eliminiationshalbwertszeit beträgt bei Patienten mit mässiger bzw. hochgradiger Niereninsuffizienz 29 bzw. 72 Stunden.
In der Populations-Kinetik zeigte sich, dass die zu erwartende Exposition gegenüber Fondaparinux bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20-30 ml/min, die 1,5 mg einmal täglich erhielten, denjenigen von Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) und einer Dosierung von 2,5 mg einmal täglich, ähnlich ist.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Kategorie B) waren Cmax und AUC im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion um 22% resp. 39% vermindert.
Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Körpergewicht
Die Plasmaclearance von Fondaparinux nimmt mit dem Körpergewicht zu (9% je 10 kg KG). Bei den Patienten, die wegen tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie mit einer an ihr Körpergewicht angepassten Dosierung behandelt werden, sind die Plasmaspiegel ähnlich und unabhängig von der Gewichtskategorie.
Geschlecht
Bei Berücksichtigung des Körpergewichts ergab sich kein Unterschied zwischen Frauen und Männern.
Kinder und Jugendliche
In der Studie FDPX-IJS-7001, einer retrospektiven Studie, wurden pharmakokinetische Parameter von einmal täglich subkutan verabreichtem Fondaparinux, gemessen als Anti-Faktor-Xa-Aktivität, charakterisiert. Bei insgesamt 336 pädiatrischen Patienten wurden die Fondaparinux-Anti-Xa-Werte gemessen, um die Fondaparinux-Konzentrationen im Plasma zu bestimmen. Von diesen Patienten erreichten die meisten (311/336, 92,6%) im Laufe ihrer Behandlung eine therapeutische Blutkonzentration von Fondaparinux (0,5 bis 1,0 mg/l), nachdem sie die empfohlenen Dosisanpassungen bei Bedarf vorgenommen hatten. Basierend auf den Medianwerten wurden die therapeutischen Konzentrationen in allen Altersgruppen nach etwa 3 Tagen erreicht. Weniger als 3% der Patienten blieben während der Behandlung in einem subtherapeutischen Bereich und 5% der Patienten in einem supratherapeutischen Bereich. Bei etwa 60% der Patienten war während der Behandlung keine Dosisanpassung erforderlich, um eine therapeutische Blutkonzentration von Fondaparinux zu erreichen; bei fast 20% war eine Dosisanpassung erforderlich, bei 11% waren zwei Dosisanpassungen erforderlich und bei etwa 10% waren mehr als zwei Dosisanpassungen während der Behandlung erforderlich, um therapeutische Konzentrationen von Fondaparinux zu erreichen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).